年3月29日，第69届美国心脏病学会年会（ACC.20/WCC）线上会议重磅推出PRECOMBAT研究10年随访结果，这是该领域迄今随访时间最长的RCT；尽管研究数据表明，PCI与CABG的10年MACCE发生率相当，且PCI组的TVR发生率也更高，与此前发布的中期随访结果基本相似，但依然引起业内的热度和争议。《门诊》为此特医院杨清团队，针对“PCIorCABG”的焦点话题发表述评文章。
两项大型研究存在“明显缺陷”
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对于左主干（LMCA）病变的血运重建策略，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）与冠状动脉旁路移植术（CABG）的争议从未停止。一方面，“介入or开胸”是心血管内科和外科医师的“地盘纷争”，不同的临床决策对于患者的治疗有着重要影响；另一方面，尽管十余年来针对此问题的临床研究层出不穷，但研究结果分歧不断，近年来的争议甚至愈演愈烈。
SYNTAX研究是第一项针对这一问题的大型随机对照研究（RCT），其1年和5年随访结果均显示，接受PCI或CABG治疗的LMCA患者在包括全因死亡、卒中、心肌梗死（MI）和再次血运重建在内的主要不良心脑血管事件（MACCE）发生率上并无显著差异，但CABG组的卒中发生率以及PCI组的再次血运重建率均更高(随访5年卒中：HR=0.33[0.12-0.92],P=0.03；血运重建：HR=1.82[1.28-2.57],P0.)，同时SYNTAX评分高危组的PCI人群在MACCE、心血管死亡以及再次血运重建上均高于CABG组[1,2]。而将SYNTAX研究人群延长随访至10年的SYNTAXES研究也发现，两组人群的全因死亡无显著差异，尽管该研究结果并未记录其他临床结局[3]。同样在年首次公布的MAIN-COMPARE注册研究3年和5年随访数据也显示，PCI和CABG在死亡率以及MACCE发生率上也均无显著差异，尽管PCI组的靶血管血运重建（TVR）率同样更高（随访5年：HR=5.11[3.52-7.42],P0.）[4,5]。年，MAIN-COMPARE注册研究的10年随访结果公布，PCI组和CABG组在死亡风险和MAACE发生率方面仍无显著差异，但PCI组的TVR发生率仍更高（HR=4.07[3.43-6.44],P0.），同时DES亚组患者的MAACE发生率更高（HR=1.46[1.10-1.94],P=0.）[6]。虽然以上两项大型研究的主要研究结果一致认为采用PCI或CABG治疗的LMCA患者预后并无显著差异，但两项研究均存在明显缺陷：SYNTAX研究并非专为LMCA设计，由于总体人群（LMCA和多支病变）的研究结果未达到非劣效性终点，因此LMCA亚组的分析结果统计效力降低。MAIN-COMPARE研究存在注册研究的先天缺陷，尽管采用逆处理概率加权法和意向性分析的方法调整了一些混杂因素，但统计效力仍较差，此外该研究也未如SYNTAX研究评价病变的复杂性。年，专为LMCA设计的RCT—PRECOMBAT研究公布，与上述研究相似，其2年和5年随访结果显示，PCI和CABG组在MACCE发生率上无显著差异，同时TVR发生率也更高（随访5年：HR=2.11[1.16-3.84],P=0.）[7,8]。该研究的局限性在于，其样本量不足以支撑其较低的主要终点事件发生率，研究设计中PCI组所要求的定期复查冠脉造影增加临床驱动TVR（而不是缺血驱动TVR），两组间的交叉也过多（尤其是PCI组向CABG组交叉）。年的一项纳入了SYNTAX和PRECOMBAT等研究的Meta分析证实了上述研究的结果，即对于LMCA患者，PCI与CABG的1年MACCE发生率相当，但PCI的TVR发生率更高（HR=2.25[1.54-3.29],P0.）[9]。据此，年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲胸心外科学会（EACTS）心肌血运重建指南对于SYNTAX评分0-22分、23-32分和≥33分的LMCA病变，PCI的推荐级别分别为I、Ⅱa和Ⅲ类推荐，而CABG对于三者均为I类推荐[10]。然而，上述临床研究均存在不同程度的设计缺陷，更重要的是，以上研究均采用早期的支架（裸金属支架[BMS]或第一代药物洗脱支架[DES]）、技术以及药物，对于飞速发展的当代PCI治疗指导价值有限。“倚天”与“屠龙”的对决
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年TCT会议上，两项重磅研究——EXCEL研究和NOBLE研究横空出世，堪称“倚天”与“屠龙”的对决。EXCEL研究纳入了1,例LMCA严重狭窄（狭窄≥70%或狭窄50%-70%且血流受限）并且冠状动脉解剖中低危（SYNTAX评分≤32）的患者；主要终点为包括全因死亡、卒中和MI的复合终点，重要的次要终点为包括死亡、卒中、MI和缺血驱动的血运重建在内的复合终点和包括术后30天内死亡、卒中或MI在内的复合终点；PCI中使用当时公认最为优秀的DES—Xience系列支架，并且其中有将近80%使用了血管内超声（IVUS）。结果显示，随访3年PCI组的主要终点事件发生率和包括死亡、卒中、MI和缺血驱动的血运重建在内的次要终点事件发生率不劣于CABG组，并且PCI组在包括术后30天内死亡、卒中或MI在内的次要终点事件发生率更低（HR=0.61[0.42–0.88]，非劣效性P0.，优效性P=0.）[11]。
NOBLE研究共纳入1,例LMCA狭窄≥50%或血流储备分数≤0.80的患者并排除复杂病变者；主要终点为包括全因死亡、卒中、非围术期MI和任何再次血运重建在内的复合终点；PCI中使用Biolimus聚合物可降解支架，PCI前后分别有47%和74%的患者使用了IVUS。结果表明，随访3年PCI组的主要终点事件发生率更高（HR=1.51[1.13-2.00],P=0.），MI和再次血运重建发生率也更高（MI：HR=2.87[1.40-5.89],P=0.；血运重建：HR=1.50[1.04-2.17],P=0.）[12]。
两项设计上总体相似的研究，却得出截然相反的结果，这让人出乎意料，但也在情理之中，其原因可能源于多方面因素：（1）在研究终点方面，EXCEL研究的研究者认为，与死亡、卒中和MI相比，再次血运重建的危害较小，因此该研究与以往大多数研究不同，在主要终点的设置当中排除了再次血运重建，而这一差异也是导致两项研究结果存在矛盾的重要原因之一。但最近一项EXCEL研究的事后分析发现，无论是PCI还是CABG，TVR均与远期全因死亡和心血管死亡风险增加有关[13]，因此这一研究终点的设置存在争议。此外，EXCEL研究还将围术期不良事件纳入到次要终点事件当中，这是由于研究者认为围术期不良事件可能是远期预后不良的预测因素[14]；而NOBLE研究的设计者认为，远期不良事件实际上已经包含了发生围术期不良事件的患者在长期随访中所增加的不良事件，因此不应将其纳入研究终点当中。（2）在纳入人群方面，EXCEL研究中患者的SYNTAX评分较NOBLE研究更低，更加低危的患者可能更能够从PCI中获益。（3）在支架选择方面，NOBLE研究采用的Biolimus聚合物可降解支架的小梁明显厚于目前市面的多数支架，试验初期更有一小部分受试者使用的是第一代DES，这可能增加支架内血栓发生率。（4）在研究结果方面，两项研究除主要终点存在差异外，NOBLE研究中卒中的发生率在PCI组更高，这与EXCEL研究以及以往的各项研究结果相悖，但对于造成这种差异的原因，研究者也难以从试验数据中加以解释。（5）在统计效力方面，NOBLE研究为事件驱动的临床试验，但实际终点事件发生率低于预设的事件发生率，因此研究者将原本计划的2年随访时间延长至5年，此次发布的研究结果中位随访时间为3.1年，统计效力不足。尽管两项研究的主要研究结果不同，但PCI与CABG在死亡率等硬终点上并未出现明显差异。
两项纳入了上述RCT的系统回顾和两项注册研究也都证实了PCI与CABG在中低危患者中有相似的远期预后[15-18]。一项综合了SYNTAX和PRECOMBAT研究5年随访数据的分析结果显示，LMCA病变患者PCI和CABG的总体预后相似，但在仅LMCA或LMCA合并单支血管病变的患者中，PCI组的心血管死亡和全因死亡发生率更低[19]。因此，年ESC/EACTS心肌血运重建指南仍然延续了版指南的推荐等级[20]。
9年，波澜再起
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9年，波澜再起。TCT会议上公布的EXCEL研究的5年随访结果在主要终点上仍然延续了此前的结论，即PCI与CABG在全因死亡、卒中和MI的复合终点发生率上无显著差异，再次血运重建方面仍然是CABG占优（HR=1.84[1.39-2.44]）。但研究还发现，PCI组的全因死亡率显著高于CABG组（HR=1.38[1.03-1.85]），界标分析结果显示，在术后1-5年中，PCI组的主要终点和全因死亡发生率均更高[21]。这是在几项大型研究中首次发现CABG在硬终点方面的优势，尤其是在更加长期的随访过程中，PCI患者的早期获益被后续增加的不良事件发生率所抵消，这也与以往我们所认为的“CABG手术风险高但远期预后好”的观念相吻合。由于研究者已宣布停止继续随访，是否在5年后CABG会出现更加明显的优势亦未可知。随访至10年的MAIN-COMPARE研究发现，在MACCE和全因死亡方面，治疗方式和时间存在交互作用，PCI和CABG分别在术后5年内和5年后占优，这也与EXCEL的研究结果向吻合[6]；而同样随访至10年的SYNTAX研究却并未发现术后5-10年两种治疗方法在死亡率上的差异[3]。由于很少有研究进行如此长时间的随访，因此两种治疗方法的远期预后究竟如何目前仍不明确。
此外，尽管研究发现PCI组的全因死亡率更高，但两组的心血管死亡率相似，PCI组更多的死亡源于肿瘤和感染。由于随访过程中发现两组人群所使用的药物治疗存在差异（PCI组更多使用双联抗血小板和肾素-血管紧张素轴抑制剂，CABG组更多使用口服抗凝药、β受体阻滞剂、利尿剂和抗心律失常药），因此对于PCI和CABG对死亡的影响还应谨慎看待。
在EXCEL研究发布数月后，英国广播公司（BBC）报道了EXCEL研究对于针对PCI的不利结果的隐瞒。EXCEL研究外科委员会主席Taggart教授指出，根据BBC披露的数据，如果将EXCEL研究原本所使用的美国心血管造影和介入学会MI定义改为按照第三版MI全球定义来判定（前者诊断围术期MI的心肌标志物阈值更高），PCI组的MI发生率将比CABG组高出80%，包括其他未曾公布的数据都可能导致不利于PCI的结论[22]。而EXCEL研究组认为，EXCEL研究所采用的定义方法所判定的围术期MI可以独立预测远期的心血管死亡和全因死亡，而更加严格的定义方法与预后无关[23]。
紧随其后公布的NOBLE研究5年随访结果再次给予PCI阵营一击重创。研究结果显示，PCI组MACCE发生率更高（HR=1.58[1.24-2.01]，P=0.），差异主要源于非手术相关MI（HR=2.99[1.66-5.39]，P=0.）以及再次血运重建（HR=1.73[1.25-2.40]，P=0.0），而两组的全因死亡率相似[24]。值得注意的是，该研究还发现，在SYNTAX评分低危患者中，PCI组的MACCE发生率是CABG组的2倍（HR=2.05[1.41-2.98]），这与以往研究的结果和指南推荐截然相反，但研究者并未分析造成这一结果的原因。此次公布的研究结果达到了预定的统计学效力，仍然认为PCI的劣势在于再次血运重建和MI，但在死亡等硬终点方面两者依然相似。
随访时间最长的RCT
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年ACC会议上公布的PRECOMBAT研究10年随访结果是在这一领域迄今随访时间最长的RCT。研究数据同样发现PCI与CABG的10年MACCE发生率相当，并且PCI组的TVR发生率也更高（HR=1.98,1.21-3.21）[25]。与此前发布的中期随访结果相似，该研究仍然存在上文所提到的诸多缺陷。首先，PCI组在主要终点上有发生率增加的趋势（29.8%vs.24.7%,HR=1.25[0.93-1.69]），但可能由于样本量的限制未能达到统计学差异。而结合两组间相似的全因死亡、心血管死亡和卒中发生率，这种主要终点的差异仍然主要由TVR所驱动，而该研究的另外一大问题就是研究初期定期复查冠脉造影对TVR造成的偏倚。即使不考虑研究设计问题，TVR究竟是否应作为有意义的研究终点仍然是一个值得探究的问题。其次，符合方案集分析结果显示，PCI的主要终点发生率高于CABG，但该研究采用的是更贴近临床实践的意向性治疗分析方法，随访过程中所存在的过多组间交叉可能导致研究结果趋于中性。再次，该研究在5-10年随访期间未定期进行规律随访，而是在10年时进行一次事件记录，这可能导致不良事件发生率被低估。最后，基于第一代DES所得出的研究结果仍然是需要考虑的问题。但得益于研究中较高的IVUS使用率（90%）和较长的随访时间，研究结论仍然值得参考。
基于目前的临床证据，对于SYNTAX评分低中危LMCA患者，PCI或CABG均可作为供考虑使用的治疗选择，而CABG对于高危患者效果更佳。但RCT的重要缺陷在于，所有研究都仅纳入了某一特定的人群，研究结论不能推广至全部临床情况。例如，临床不稳定的急性冠脉综合征患者和合并症较多的高龄患者可能更适合PCI治疗；当代PCI背景下，众多临床研究中未纳入的SYNTAX评分高危患者可能不再是PCI的禁区；术者操作水平对于手术风险和远期效果的影响也至关重要。
总结
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总之，尽管目前争议再起，但随着支架的更新、术式的改进、腔内影像学的应用以及药物治疗的进步，LMCA的最佳治疗策略仍可能不断改变。而作为一名临床医生，不应成为指南的“奴隶”。根据每一位患者的具体情况，由心脏团队进行充分评估，制定个体化的治疗方案方为上策。
参考文献
1. MoriceMC,SerruysPW,KappeteinAP,etal.Out