一、前言
动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性病理生理过程，可导致冠状动脉疾病［稳定性冠状动脉疾病（SCAD）、非ST段抬高型急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）和急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）］、缺血性脑血管病、短暂性脑缺血发作（TIA）及外周动脉疾病（PAD）等。为规范阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）中的应用并提高我国广大临床医师对于阿司匹林的认识，中华医学会老年医学分会牵头组织心脏病学、内分泌学、神经病学、血液病学、消化病学与肾脏病学相关专家，在“阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（）”的基础上，回顾近10年的循证医学证据，参考国内以及欧美发达国家相关指南/共识和建议，结合中国国情和临床现状，充分讨论并更新形成本共识。二、阿司匹林预防ASCVD血栓形成的机制与历史
动脉粥样硬化斑块破裂暴露血管内皮下胶原和vonWillebrand因子（vWF），在炎症细胞产生的趋化、黏附以及细胞因子作用下，血小板黏附在破裂处，黏附后血小板活化并释放胶原、vWF、二磷酸腺苷（ADP）、血栓素A2（TXA2）和凝血酶等使血小板聚集，并和凝血瀑布终产物纤维蛋白交联，最终导致血栓形成。血栓形成过程中，血小板聚集是核心步骤，TXA2是活化血小板的重要因素。阿司匹林的作用机制与剂量有关：阿司匹林的抗血小板效应直至20世纪中期才被发现。
三、阿司匹林在ASCVD一级预防中的作用（一）临床试验与净获益
1.临床试验：
2.净获益：
（一）评估基线ASCVD风险
为便于应用和推广，本共识参照相关指南，引用适合国人的10年ASCVD发病风险评估流程图并稍加简化（图1）。按照性别、年龄、是否吸烟、是否患有低HDL-C血症、血胆固醇水平（TC或LDL-C水平）和血压分级6个因素不同组合，估算10年ASCVD发病平均风险。
（二）阿司匹林用于中国人群ASCVD一级预防的推荐意见建议下列人群服用阿司匹林（75～mg/d）进行ASCVD的一级预防：1.高脂血症患者，TC≥7.2mmol/L或LDL-C≥4.9mmol/L，年龄≥55岁（Ⅱa，B）。2.10年ASCVD发病风险≥10％，见图1。3.糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少1项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男＜55岁、女＜65岁发病）、高血压、吸烟、血脂异常（TC≥5.2mmol/L或LDL-C≥3.4mmol/L或HDL-C＜1.04mmol/L）或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30mg/g）（Ⅱa，C）。4.高血压患者，血压控制良好（＜/90mmHg），伴有以下3项危险因素中的至少2项：年龄（男性≥45岁或女性≥55岁）、吸烟、低HDL-C（＜1.04mmol/L）（Ⅱa，B）。5.慢性肾脏疾病患者，eGFR30～45ml·min－１·1.73m－２（Ⅱb，C）。6.不符合以上条件者，同时具备以下5项危险因素中的至少4项：年龄（男性≥45岁或女性≥55岁）、吸烟、早发心脑血管疾病家族史、肥胖（BMI≥28kg/m2）、血脂异常（Ⅱａ，C）。需要指出的是，用药前必须评估出血风险，并采取防范措施。危险因素包括阿司匹林大剂量及长期服用、凝血功能紊乱、严重肝病、肾衰竭、血小板减少、正在使用增加出血风险的药物、消化道溃疡及上腹部疼痛病史、近期出血病史、难以控制的高血压等。年龄≥80岁或＜30岁的人群和无症状的外周动脉粥样硬化（狭窄程度＜50％）人群，目前证据尚不足以做出一级预防推荐，需个体化评估。
四、阿司匹林在ASCVD二级预防中的作用（一）临床试验与净获益
（二）阿司匹林用于中国人群ASCVD二级预防的推荐意见
1.冠心病：（1）稳定性冠状动脉疾病（SCAD）：■所有无禁忌证者，均应口服阿司匹林75～mg/d长期治疗（Ⅰ，A）；不能耐受者用氯吡格雷75mg/d（Ⅰ，B）。■择期支架植入术前服用阿司匹林负荷量～mg，其后mg/d维持（Ⅰ，B）。（2）NSTE-ACS：■所有无禁忌证者初始口服阿司匹林负荷量～mg，75～mg/d长期维持（Ⅰ，A）；不能耐受者，可用氯吡格雷（～mg负荷量，75mg/d维持）替代（Ⅰ，B）。■中高危及拟行早期经皮冠状动脉介入治疗（PCI）者：●入院后（诊断性血管造影前），尽快开始双联抗血小板治疗（Ⅰ，A）。●PCI术前：①已接受长期阿司匹林治疗者，应在术前口服阿司匹林～mg（Ⅰ，B）；②以往未服用阿司匹林者，应在PCI术前至少2ｈ，最好24h前给予阿司匹林mg口服（Ⅰ，B）；③在阿司匹林基础上加1种P2Y12受体拮抗剂，除非存在禁忌证（如出血风险较高）（Ⅰ，A），选择包括替格瑞洛（负荷量mg，维持量90mg，2次/d）（Ⅰ，B）、氯吡格雷（负荷量～mg，维持量75mg/d）（Ⅰ，B）。●PCI术后：①置入金属裸支架（BMS）者双联抗血小板治疗（DAPT）至少4周（Ⅰ，A）；因计划接受择期非心脏外科手术而置入BMS或经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）的患者，术后DAPT4～6周（Ⅱａ，B）；出血风险高，不能耐受12个月DAPT，或12个月内可能中断DAPT而置入BMS或行PTCA的患者，术后DAPT4～6周（Ⅰ，B）；②置入药物洗脱支架（DES）者DAPT至少6个月（Ⅰ，B）；高出血风险者可考虑缩短（＜6个月）（Ⅱb，A）；高出血风险，需接受不能推迟的非心脏外科手术或同时口服抗凝剂治疗者，可缩短至1～3个月（Ⅱb，C）；缺血高危、出血低危的患者，DAPT可维持12个月以上（Ⅱｂ，A）。■早期保守治疗者：入院后迅速开始阿司匹林及抗凝治疗，并加用氯吡格雷［负荷量后每日维持量，至少1个月（Ⅰ，A），最好12个月（Ⅰ，B）］；低危患者继续长期服用阿司匹林（Ⅰ，A）。■拟行冠状动脉旁路移植术（CABG）者：●术前：阿司匹林～mg/d（Ⅰ，A）。正在服用阿司匹林的患者，术前不需停药，特别对于病情不稳定的患者（Ⅰ，A）。●术后：①术前未服用阿司匹林者，术后6h内开始口服，～mg/d，此后长期口服（Ⅰ，A）；有禁忌证者，口服氯吡咯雷75mg/d或替格瑞洛60～90mg，2次/d替代（Ⅱa，C）；②非体外循环CABG术后，阿司匹林75～mg/d联合氯吡格雷75mg/d治疗1年（Ⅰ，A）。存在氯吡格雷抵抗者，建议使用新型抗血小板药物；③体外循环CABG术后，可以考虑阿司匹林联合氯吡格雷DAPT1年（Ⅱb，A）；④术后单一抗血小板治疗，阿司匹林mg/d优于75mg/d（Ⅱa，A）；⑤术后阿司匹林与普拉格雷或替格瑞洛合用，优于与氯吡格雷合用（Ⅱa，B）；⑥PCI后的CABG患者，按照对PCI患者的建议行DAPT。（3）STEMI：■如无禁忌，立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶性阿司匹林mg（Ⅰ，B），继以75～mg/d长期维持（Ⅰ，A）。■在使用阿司匹林的基础上：●接受溶栓治疗者：①尽快口服氯吡格雷负荷量mg（年龄≤75岁）或75mg（年龄＞75岁），或替格瑞洛负荷量mg（适合缺血高危和氯吡格雷耐药倾向的患者）（Ⅰ，A）；②溶栓后继续坚持DAPT，阿司匹林75～mg/d，长期维持；氯吡格雷75mg/d或替格瑞洛90mg，2次/d，维持12个月（Ⅰ，A）。●接受直接PCI者（特别是置入DES者）：应给予替格瑞洛负荷量mg，以后90mg，2次/d，至少12个月（Ⅰ，B）或氯吡格雷负荷量mg，以后75mg/d维持，至少12个月（Ⅰ，A）。●接受挽救性或延迟性PCI者，参照直接PCI用药。●接受CABG治疗者，参照针对NSTE-ACS患者的建议。●未接受再灌注治疗的STEMI患者，可给予任何1种P2Y12受体拮抗剂：氯吡格雷负荷量mg，75mg/d维持或替格瑞洛90mg，2次/d，至少12个月（Ⅰ，B）。（6）合并心房颤动需要持续抗凝治疗的直接PCI患者，应用氯吡格雷（负荷量mg，75mg/d维持）（Ⅱa，B）。2.非心源性卒中或TIA：（1）给予口服抗血小板药物而非抗凝药物预防卒中复发及其他心血管事件（Ⅰ，A）。（2）阿司匹林50～mg/d或氯吡格雷75mg/d单药治疗均可作为首选抗血小板药物（Ⅰ，A）；阿司匹林单药最佳剂量为75～mg/d。阿司匹林（25mg）＋缓释型双嘧达莫（mg），2次/d或西洛他唑mg，2次/d，均可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗（Ⅱa，B）。（3）发病在24h内，具有卒中高复发风险［ABCD2（A年龄；B血压；C临床症状；D症状持续时间、糖尿病）评分≥4分］的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者［国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤3分］，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ，A）。但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（Ⅰ，A）。（4）发病30d内伴有症状性颅内动脉严重狭窄（狭窄率70％～99％）者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（Ⅱａ，B）。此后阿司匹林或氯吡格雷单用作为长期二级预防一线用药（Ⅰ，A）。（5）伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据者，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（Ⅱa，B）。（6）不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（Ⅲ，A）。3.心源性卒中：（1）非瓣膜病性心房颤动：■CHA2DS2-VASc评分为0者可不予抗栓治疗（Ⅱa，B）。■CHA2DS2-VASc评分为1者，不予抗栓，口服抗凝药物或阿司匹林均可（Ⅱb，C）。■CHA2DS2-VASc评分≥2者应长期口服华法林，调整药物剂量使国际标准化比值（INR）维持在2.0～3.0（Ⅰ，A）；评分≥2且合并终末期肾病［内生肌酐清除率（CrCl）＜5ml/min］或在血液透析者，应用华法林进行抗凝是合理的（INR2.0～3.0）（Ⅱa，B）；评分≥2且合并冠心病的患者，行PCI治疗时应尽量选择BMS，以减少术后联合抗栓治疗的时间（Ⅱa，C）。■伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗（Ⅰ，A），也可选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（Ⅱa，B）。■对SCAD合并CHA2DS2-VASc评分≥2、HAS-BLED≤2分的心房颤动患者，建议置入BMS或新一代DES后，口服抗凝药物加阿司匹林mg/d、氯吡格雷75mg/d至少1个月，然后口服抗凝药物加阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d持续1年（Ⅱa，C）。■对ACS合并心房颤动患者，如HAS-BLED评分≤2分，建议不考虑支架类型，均口服抗凝药物加阿司匹林mg/d、氯吡格雷75mg/d6个月，然后口服抗凝药物加阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d持续至1年（Ⅱa，C）。1年以后若无冠状动脉事件可长期单用口服抗凝药。■对HAS-BLED评分≥3分需口服抗凝药物的冠心病患者（包括SCAD和ACS），建议不考虑支架类型，口服抗凝药物加阿司匹林mg/d、氯吡格雷75mg/d至少1个月，然后改为口服抗凝药物加阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d（持续时间根据临床具体情况而定）（Ⅱa，C）。（2）心脏瓣膜病：■已使用足量华法林抗凝治疗的风湿性二尖瓣疾病患者，治疗过程中仍出现缺血性卒中或TIA时，可加用阿司匹林抗血小板治疗（Ⅱa，B）。■不伴有心房颤动的非风湿性二尖瓣病变或其他瓣膜病变（局部主动脉弓、二尖瓣环钙化、二尖瓣脱垂等）的缺血性卒中或TIA患者，可以考虑抗血小板治疗（Ⅱa，B）。（3）人工瓣膜置换后：■应用抗凝药物仍发生缺血性卒中或TIA而无出血高风险者，在华法林基础上可加阿司匹林mg/d，保持INR2.0～3.0（Ⅱb，B）。（4）卵圆孔未闭（PFO）：■伴有PFO的缺血性卒中或TIA患者，如无法接受抗凝治疗，可予抗血小板治疗（Ⅰ，B）。■PFO伴有静脉源性栓塞的缺血性卒中或TIA患者，推荐抗凝治疗（Ⅰ，A）。4.缺血性卒中急性期：（1）不符合溶栓适应证且无禁忌证者，发病后尽早口服阿司匹林～mg/d（Ⅰ，A），急性期后50～mg/d（Ⅰ，A）。（2）溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24h开始使用（Ⅰ，B）。（3）对不能耐受阿司匹林者，口服氯吡格雷等其他抗血小板药物（Ⅲ，C）。5.外周动脉疾病（PAD）：（1）有症状的PAD患者，长期用阿司匹林75～mg/d或氯吡格雷75mg/d（Ⅰ，A）。（2）ABI≤0.90或有颈动脉粥样斑块狭窄的无症状PAD患者，可用上述抗血小板药物（Ⅱａ，C）。（3）除心血管事件发生风险高且出血风险低或已行下肢血运重建术的有症状的PAD患者外，一般不推荐联合应用阿司匹林和氯吡格雷（Ⅱb，B及Ⅱb，C）。大多数欧美指南均一致认可阿司匹林在急性心血管病治疗及其二级预防中的基石地位，推荐在疑及相关诊断时即可尽早开始阿司匹林治疗并在多数情况下长期使用（见文后附录2）。五、阿司匹林在ASCVD预防中的注意事项（一）“最佳”剂量有充分的证据显示，阿司匹林较低剂量（75～mg/d）与较高剂量（～0mg/d）相比，抗栓效果相似，但是较少引起副作用。总体上，阿司匹林75～mg/d的剂量用于ASCVD长期预防符合“疗效最大，毒性最小”的原则。
（二）不良反应1.消化道损伤：是阿司匹林最常见的不良反应。
阿司匹林长期治疗者消化道损伤的筛查与预防：（1）识别消化道损伤的高危人群：与消化道出血相关的危险因素包括：65岁以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；DAPT的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用非甾体消炎药（NSAIDs）或糖皮质激素的患者；存在幽门螺杆菌（Hp）感染、吸烟、饮酒等危险因素者。（2）合理联用抗血栓药物：对于出血高危人群尽量避免联合抗血栓治疗。如需进行PCI应尽量选择BMS，以减少DAPT的时间。长期联合应用口服抗凝药物及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量（阿司匹林75～mg/d，氯吡格雷75mg/d，华法林的INR目标值设定在2.0～2.5）。（3）筛查与根除Hp：（4）应用PPI与H2受体拮抗剂（H2RA）：PPI是预防阿司匹林相关消化道损伤首选的药物，疗效优于H2RA。后者对不能使用PPI的患者可考虑应用。
（5）随访与监测：医生和患者均需注意监测和观察消化道不适和出血，尤其在用药最初12个月内，重点是有高危因素的患者。需要注意有无黑便或不明原因贫血。2.出血：阿司匹林增加出血风险，包括手术期间出血、血肿、鼻衄、泌尿生殖道出血、牙龈出血、皮肤黏膜出血，罕见的有消化道出血、脑出血（血压控制不良的高血压患者或与抗凝药物、NSAIDs、糖皮质激素等合用时）。ACS患者应用阿司匹林合并出血时的防治参考相关共识。
3.过敏反应：最常见的为皮肤过敏反应，表现为皮疹、瘙痒等。
4.水杨酸反应：
5.雷耶综合征：
6.致畸作用：
（三）阿司匹林“抵抗”阿司匹林“抵抗”缺乏公认的定义和诊断标准，也缺乏严谨的流行病学数据。通常认为临床阿司匹林“抵抗”是指长期口服阿司匹林治疗但仍然发生血栓栓塞事件；生化阿司匹林“抵抗”是指应用阿司匹林后，实验室指标不能达到预期的抑制血小板聚集效果。
除阿司匹林“抵抗”外，服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因还有：●缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力。●非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件，如冠状动脉栓塞、动脉炎。●阿司匹林生物利用度减低。●其他血小板的激活途径，包括血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断；血小板对胶原、ADP敏感性的增加；血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断（例如通过其他有核细胞的COX-2）。●血小板更新加快，如CABG后、糖尿病。●基因多态性，如血小板糖蛋白Ⅰa/Ⅱa、Ⅰb/Ⅴ/Ⅸ和Ⅱb/Ⅲa受体的多态性、胶原和vWF受体的多态性、COX-1、COX-2、TXA2合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性及ⅩⅢ因子Val34Leu多态性。
目前可采用的阿司匹林“抵抗”处理策略包括：（1）重新对患者进行评估，控制其他相关危险因素，如戒烟、降脂、降压、降糖等；（2）确保患者的依从性，坚持长期、规范服药；（3）避免同时服用其他NSAIDs类药物；（4）增加阿司匹林的剂量；（5）换用或加用其他抗血小板药物。
[本资料由朱明恕主任医师根据《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（）》编写]
（本共识刊登于《中华内科杂志》年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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