硝酸酯是广泛应用于临床百余年的抗心肌缺血药。目前仍存在适应证掌握不严格、用药方法不正确、剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题。
一、硝酸酯的药理学特征
（一）作用机制
硝酸酯是非内皮依赖性的血管扩张剂，通过释放一氧化氮（NO），导致血管平滑肌舒张。硝酸酯的血管扩张效应呈剂量依赖性，随剂量递增，依次扩张静脉、大中动脉和阻力小动脉。
硝酸酯的主要作用机制：
⑴降低心肌氧耗量。
⑵扩张冠状动脉和侧支循环血管。
⑶降低肺血管床压力和肺毛细血管锲压，增加左心输出量，改善心功能。
⑷抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠状动脉内皮功能和主动脉顺应性，降低主动脉收缩压等。
（二）硝酸酯的药代动力学特点
短效的硝酸甘油主要用于终止缺血发作，而长效的硝酸异山梨酯（亦称二硝酸异山梨酯）以及5－单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发作。
1.硝酸甘油：是硝酸酯的代表药物。有舌下含片、静脉、口腔喷剂和透皮贴片等剂型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可达80%，2～3min起效，5min达最大效应，作用持续20～30min，半衰期仅为数分钟。因肝脏的首过清除效应及生物利用度低，不宜口服给药。
硝酸甘油片有效期较短，须避光保存于密闭的棕色小玻璃瓶中，每3个月更换一瓶新药。如舌下黏膜明显干燥需用水或盐水湿润口腔黏膜，否则含化无效。含服时应尽可能取坐位，对心绞痛发作频繁者，可在用力大便或劳动前5～10min预防性含服。
硝酸甘油注射液需用5%GS或0.9%NS稀释混均后静滴，不可直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于普通的聚氯乙烯输液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使药物浓度损失达40%～50%，因而应选用玻璃瓶或非吸附型的特殊输液器，否则需明显增大药物剂量。静滴给药时需避光。硝酸甘油静滴在急性心肌缺血发作、心力衰竭和肺水肿等治疗中占据重要地位，但大量或连续使用可导致耐药，因而需小剂量、间断给药。停药时应逐渐减量。药物过量而导致低血压时，首先减量或停药，同时抬高双下肢，必要时补充血容量和/或加用α－肾上腺素受体激动剂等。
2.硝酸异山梨酯：常用剂型有口服平片、缓释片、舌下含片以及静脉制剂等。口服平片15～40min起效，作用持续2～6h；舌下含服3～5min起效，15min达最大效应，作用持续1～2h；缓释片约60min起效，作用可持续12h。
3.5－单硝酸异山梨酯：临床的合理剂型有口服平片和缓释剂型。平片30～60min起效，作用持续3～6h，缓释片60～90min起效，作用可持续约12h。缓释5－单硝酸异山梨酯1次/d给药，可提供10～12h的硝酸酯低浓度期，即可避免耐药性的发生，又可预防反跳性心绞痛，适宜于长期治疗。
二、硝酸酯在心血管疾病中的应用建议
（一）冠心病
1.急性冠状动脉综合征（ACS）：
硝酸酯是目前急性心肌梗死抗缺血治疗不可或缺的药物之一。对无禁忌证的急性缺血患者应立即舌下含服硝酸甘油0.3～0.6mg，每5min重复1次，总量不超过1.5mg。在最初24～48h内，若患者存在进行性缺血、高血压和肺水肿可静脉滴注硝酸甘油，非吸附性输液器起始剂量5～10μg/min（普通聚氯乙烯输液器25μg/min），每3～5min以5～10μg/min递增剂量，剂量上限一般不超过μg/min。剂量调整主要依据缺血症状或体征的改善以及是否达到血压效应：若缺血症状或体征无减轻逐渐递增剂量至如下血压效应，既往血压正常者收缩压不应降至mmHg以下，高血压患者，平均动脉压﹝（SBP+2DBP）÷3﹞下降幅度不应超过25%。连续静滴24h可产生耐药，临床需要长时间用药，应小剂量间断给药，缺血一旦缓解，即应逐渐减量，并向非耐药剂型的口服药过渡。在应用硝酸酯抗缺血治疗的同时，应尽可能加用改善预后的β受体阻滞剂和/或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）。当出现血压下降等限制上述药物合用的情况时，应首先停用硝酸酯，为β受体阻滞剂和/或ACEI的使用提供空间。
硝酸酯还可首选用于缓解冠状动脉痉挛引起的变异型心绞痛，亦可使约半数的X综合征心绞痛患者的胸痛症状缓解。
2.慢性稳定性心绞痛：
这类患者缺血急性发作时应首选硝酸甘油终止发作，而长期抗缺血治疗时，应选β受体阻滞剂、硝酸酯或钙通道阻滞剂。临床上抗心绞痛治疗常采用联合用药，β受体阻滞剂与硝酸酯联合可相互取长补短，发挥更大的抗缺血效应。
3.无症状性心肌缺血：
研究表明，心肌缺血事件中，有症状仅是一小部分，大部分缺血事件均是隐匿性的（无症状）。无论是有症状的，还是隐匿性的，都应使用β受体阻滞剂、硝酸酯/钙通道阻滞剂等进行长期的抗缺血治疗。
4.在PCI手术中的应用：
在实施冠状动脉选影或PCI手术过程中，冠脉内注射硝酸甘油可迅速缓解手术中的冠状动脉痉挛，减轻由此导致的心肌缺血。此种方法还可用于鉴别冠状动脉狭窄的性质。
（二）心力衰竭
1.急性心力衰竭：尤其适用于合并高血压、冠状动脉缺血和重度二尖瓣关闭不全的急性心力衰竭。常以硝酸甘油10～20μg/min作为起始剂量，最高可增至μg/min。用药中需持续严密监测血压和心率等。
2.慢性心力衰竭，在β受体阻滞剂、ACEI或ARB及利尿剂等标准治疗的基础上，对仍有明显充血性症状的慢性收缩性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以减轻静息或活动时的呼吸困难症状，改善运动耐量。硝酸酯可显著改善冠心病合并心力衰竭时反复发作的心肌缺血。硝酸酯亦可减轻左心室射血分数正常的心功能不全患者的呼吸困难等症状。
（三）高血压危象和围手术期高血压
静滴硝酸甘油是指南推荐的为数不多的治疗高血压危象的静脉剂之一，从5μg/min开始，逐渐递增剂量，持续监测血压，避免使血压急剧过度下降，上限一般为μg/min，尤其适用于冠状动脉缺血伴高血压危象者。静滴硝酸甘油亦常用于围手术期的高血压治疗。
三、硝酸酯的耐药性、发生机制和预防方法
（一）定义、分类和发生机制
硝酸酯的耐药性是指连续使用硝酸酯后血液动力学的抗缺血效应的迅速减弱及至消失的现象。可分为假性耐药、真性耐药及交叉性耐药三类。
假性耐药发生于短期（1d）连续使用后，可能与交感—肾素—血管紧张素—醛固酮系统等神经激素的反向调节和血容量增加。真性耐药（血管性耐药）最为普遍，发生于长期（3d以上）连续使用后引起血管结构和功能的改变，交叉性耐药是指使用一种硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或NO供体性血管扩张剂及内源性NO的作用，后两者发生机制相似，可能与血管内过氧化物生成过多及生物活化/转化过程异常等有关。
硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法。硝酸酯耐药现象呈剂量和时间依赖，以及短时间内易于恢复等特点。
（二）预防耐药性的常用方法
克服耐药性常采用如下偏心给药方法：⑴小剂量、间断使用静脉滴注硝酸酯时，每天提供8～12h的无药期。⑵每天使用12h硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。⑶偏心方法口服硝酸酯，保证8～12h的无硝酸酯浓度期或低硝酸浓度期。
在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等预防心绞痛和血管反跳效应，心绞痛一旦发生可临时舌下含服硝酸甘油等予以终止。
提倡合用巯基供体类药，β受体阻滞剂、他汀，ACEI或ARB等药物对预防硝酸酯的耐药性有益。
四、硝酸酯的不良反应
①头痛：常见，呈剂量和时间的依赖性，如将初始剂量减半后可明显减少头痛发生率，大部分患者服用1～2周后头痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效缓解。②面部潮红。③心率加快。④低血压。⑤舌下含服硝酸甘油可引起口臭。⑥少见皮疹。⑦长期大剂量使用罕见高铁血红蛋白血症。
五、硝酸酯的禁忌证
⑴对硝酸酯过敏。⑵急性下壁伴右室心肌梗死。⑶收缩压＜90mmHg。⑷肥厚性梗阻型心肌病。⑸重度主动脉瓣和二尖瓣狭窄。⑹心脏压塞或缩窄性心包。⑺限制性心肌病。⑻已使用磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非等）。⑼颅内压增高。
下列情况亦应填用：⑴循环低灌注状态。⑵心室率＜50次/min，或＞次/min。⑶青光眼。⑷肺心病合并动脉低氧血症。⑸重度贫血。
硝酸酯在心血管疾病中规范应用的主要共识：
1.尽管临床使用广泛，但目前国内仍存在适应证掌握不严格，用药方法不正确，剂型选择不合理以及对耐药性重视程度不够等问题，需要规范。
2.任何剂型的硝酸酯连续应用24h后可发生耐药，一旦发生不仅疗效减弱或缺失，而且可能造成内皮功能损害，对预后产生不良影响，因此长期使用必须采用偏心给药方法,保证提供每天8～12h的无硝酸酯或低硝酸浓度期，期间可加用β受体阻滞剂等预防心绞痛反跳的发生。同一天中不应采用长、短效硝酸酯混合使用的方法给药（临时舌下含服硝酸甘油终止缺血急性发作除外），否则非但不能预防心绞痛发生，还导致硝酸酯耐药。
3.硝酸酯是冠心病抗缺血治疗不可或缺的重要药物之一，只要存在明确的缺血客观依据，无论有无临床症状以及是否实施了PCI等血管重建术，都应使用硝酸酯等进行抗缺血治疗。
4.硝酸甘油主要用于控制缺血发作，硝酸异山梨酯和5－单硝酸异山梨酯主要用于预防缺血发生。
5.5－单硝酸异山梨酯口服吸收完全，而静脉剂型无临床应用价值。缓解5－单硝酸异山梨酯的药代学特点决定了其适宜于长期抗缺血治疗。
[本资料由朱明恕主任医师根据《硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识》（）编写]
（本共识刊登于《中华心血管病杂志》年第9期。如欲全面详尽了解，请看全文）
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