"肾在县"项目带你了解沙库巴曲缬沙坦对心肾的保护作用。
“肾在县”基层慢性肾脏病（CKD）合并心血管疾病诊疗规范项目青海专场于年11月21日如期而至。本次会议是整个“肾在县”项目最后一场会议，项目发起人浙江省特级专家陈江华教授莅临会议现场致辞。医院首席专家陈孟华教授、医院肾内科孙世仁教授主持本次会议，医院肾内科李恒教授介绍了基层CKD合并心血管疾病诊疗规范项目，医院肾内科周晓玲教授介绍具有独特机制的创新药物，医院黄凤丽教授进行CKD合并心衰管理的探讨，医院肾内科田娜教授进行病例分享，医院肾内科胡文博教授、医院肾内科张澍教授、医院肾内科刘天喜教授和联勤保障部队医院肾内科冯菁教授一起进行讨论。
浙江省特级专家陈江华教授指出，本次会议是“肾在县”项目最后一站。自年杭州倡议提出后，我们希望建立中国自己的CKD防治体系和模式。年是中华肾脏病协会成立十周年，今年年会将进行全面总结和表彰。中国CKD发病率高，仍处于上升阶段，终末期肾病患者显著增加。然而，如何有效控制CKD，还需要做大量的工作，尤其是基层。为了实现杭州倡议的目标，医院院长联盟肾脏病学组，旨在提升县域医生CKD诊治能力。
1沙库巴曲缬沙坦——独特机制的创新新药
医院肾内科周晓玲教授聚焦沙库巴曲缬沙坦这一创新药物，介绍其研发历程、晶体结构、药动学和药效学。s利钠肽（NPs）被发现在心衰中发挥重要作用，而抑制脑啡肽酶（NEP）可以升高NPs水平。但脑啡肽酶抑制剂（NEPI）单药治疗未能体现疗效，其原因可能是由于NEP有多种底物，且它们发挥相反的生物学作用，血管紧张素II（AngII）水平升高抵消了NPs系统作用被强化的有益作用。研发人员由此猜测，是否可以通过同时抑制NEP和AngII而发挥疗效？年首个被研发出来的血管紧张素转化酶（ACE）-NEP抑制剂——奥马曲拉被证明在慢性心衰患者的临床研究中有一定疗效。然而，年的OVERTURE研究却显示：ACE-NEP抑制剂带来严重的安全性问题。因此，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）-NEP双重抑制剂——沙库巴曲缬沙坦在心衰领域的临床研发项目被开启。沙库巴曲缬沙坦同时抑制NEP和血管紧张素受体-1（AT1R），给心衰患者带来获益的同时，安全性良好。沙库巴曲缬沙坦是一种新型盐复合物，由沙库巴曲与缬沙坦两种成分以1:1摩尔比例结合而成，在电子显微镜下，其形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末。沙库巴曲缬沙坦口服给药后：1.迅速吸收，分解为沙库巴曲和缬沙坦，沙库巴曲在酯酶的作用下迅速水解为LBQ；缬沙坦暴露量较单药更高；
2.沙库巴曲缬沙坦各组分与血浆蛋白高度结合，组织分布率高；
3.沙库巴曲缬沙坦各组分较少经CYP酶系代谢，对CYP同工酶活性也无明显影响；
4.沙库巴曲大部分经尿液排出（主要为LBQ)；缬沙坦则主要经粪便排出。患者伴肾功能不全时，LBQ暴露量有所增加。
药效学方面，脑钠肽（BNP）水平直接反映了沙库巴曲缬沙坦抑制NEP的作用，而氨基末端BNP前体（NT-proBNP）水平则反映沙库巴曲缬沙坦对心衰的改善作用。沙库巴曲缬沙坦较依那普利明显升高BNP水平、降低NT-proBNP水平（图1)，高敏感肌钙蛋白（hsTnT）水平的得到显著的降低。图1：沙库巴曲缬沙坦较依那普利明显升高BNP水平，降低NT-proBNP水平
2沙库巴曲缬沙坦的心肾保护作用
中国CKD患者已高达1.32亿之多！而更为雪上加霜的是，我国CKD患者合并心衰的比例高达27.7%，CKD合并心衰的住院死亡率高达7.8%，显著高于任一单一疾病，危害严重。医院黄凤丽教授指出，目前CKD合并心衰的治疗尚存两大未被满足的需求：1.常用药物治疗的使用，如利尿剂和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂，可能使肾功能进一步恶化；2.透析可通过减轻容量负荷和清除毒素改善心肌功能，但另一方面也可通过其他途径对心功能带来负面影响。那么，如何打破CKD合并心衰患者的治疗困境，为患者带来更多获益？BNP是一类由心肌细胞分泌的激素，对心脏、血管等靶器官具有广泛的生理效应，如抗心肌肥大、舒张心肌、利尿利钠、抗纤维化、醛固酮等。与肾素-血管紧张素（RAS）抑制剂及利尿剂不同，BNP可扩张入球小动脉，并收缩出球小动脉，更有利于维持和改善肾小球滤过率（GFR）。沙库巴曲缬沙坦是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），能增强NP系统、抑制RAAS系统，是CKD合并心衰治疗的新希望。随机对照试验和真实世界研究一致证实，沙库巴曲缬沙坦具有保护心肾的作用：1.PARADIGM-HF研究是开启心衰治疗新时代的里程碑研究，其CKD亚组分析显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦显著延缓eGFR下降率达23.5%，且降低心衰合并CKD患者的心肾事件和死亡风险（图2）；图2：PARADIGM-HF研究CKD亚组结果显示，沙库巴曲缬沙坦降低CKD合并心衰患者的心肾事件和死亡风险2.中国台湾真实世界研究则显示，与标准治疗相比，沙库巴曲缬沙坦可使心血管死亡/因心衰住院风险降低34%。鉴于夯实的循证证据，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）会议共识推荐沙库巴曲缬沙坦成为治疗射血分数下降心衰（HFrEF）合并CKD的基石药物。病例分析医院肾内科田娜教授分享了一则肾性高血压合并心衰的诊疗病例。基本信息：女，26岁。
主诉：肾功能异常5年余。于年4月29日行腹膜透析治疗：连续性可携带式腹膜透析（CAPD)1.5%*2L*3次/日。超滤量-ml，尿量-ml/日左右。院外定期我科腹透门诊随诊。
现病史：于年11月，患者出现胸闷、气短不适，伴水肿，自觉尿量逐渐减少，每日约-ml，血压在4种降压药联用（CCB+ARB+β-B+α-B）的情况下持续在/mmHg以上。
辅助检查：查心脏彩超提示：EF33.39%，左室壁向心运动幅度减低，左室增大，二尖瓣返流（轻-中度），心包积液（少量），左室收缩、舒张功能减低。
诊断结果：慢性肾小球肾炎慢性肾衰竭（CKD5期），心功能IV级。
治疗方案：强化自动化腹膜透析（APD）治疗；去库存，纠正并维持容量负荷；纠正贫血；改善营养不良；调节矿物质和骨异常（MBD）；并于年3月加用沙库巴曲缬沙坦mgbid治疗。
治疗近半年后，患者胸闷、气短症状较前明显减轻，活动耐力较前改善；现患者透析方案CAPD1.5%*1.7L*4次/日，超滤量波动在-ml，尿量-ml；血压稳定在-/70-90mmHg；EF46.56%。
讨论环节医院肾内科胡文博教授指出目前已在透析合并心衰的患者中使用沙库巴曲缬沙坦，尤其是对于合并高血压的患者，这个药物使用更加频繁。肾内科医生都比较熟悉RAS抑制剂，当血肌酐3mg时，应该谨慎使用ACE抑制剂；5mg时，应该谨慎使用ARB。针对ARNI，从我们使用经验来看，对于CKD4期的患者，ARNI在抑制BNP降解的同时可阻断AT1R，扩张入球，收缩出球，促进钠、钾的排泄，可明显降低肌酐升高、血钾升高的风险。医院肾内科张澍教授指出CKD患者中RAS激活是非常普遍的，同时伴血压升高，这也是加重肾脏损害的一个原因。侯凡凡院士的一个研究发现，CKD4期患者使用RAS抑制剂有明显获益，应注意密切随访和观察。缬沙坦可抑制RAS，舒张血管，抑制交感激活；沙库巴曲可增强NPs，从而扩张血管、抗心肌细胞肥大、预防心肌重构，缬沙坦联合沙库巴曲具有1+12的疗效，兼顾心肾保护。医院肾内科刘天喜教授指出沙库巴曲缬沙坦是一个共晶体的复方制剂，疗效相互增强，副作用相互抵消。沙库巴曲缬沙坦早期主要用于心衰，改善心功能，目前这个药物逐渐用于CKD合并高血压或心肾综合征的患者。传统的降压药物机制主要是抑制升压系统，沙库巴曲缬沙坦是增强降压系统，NPs本身是人体生理性的降压机制，所以沙库巴曲缬沙坦更符合人体调节功能，且多方面发挥降压疗效。与RAS抑制剂相比，沙库巴曲缬沙坦扩张入球，收缩出球，维持GFR稳态，从而降低肌酐升高风险，更适合CKD4期的患者。联勤保障部队医院肾内科冯菁教授指出CKD患者合并心衰比例高，其主要死因是心血管疾病。虽然沙库巴曲缬沙坦的说明书中指出，当CKD患者EF40%时，可启用该药物。但实际上很多透析患者的EF是能够维持的，并未达到说明书中所写的使用时机。沙库巴曲缬沙坦抑制NEP和RAS系统，可兼顾心肾保护，如果患者舒张功能有障碍，可考虑提前用药，扩大使用范围。医院首席专家陈孟华教授总结了本次会议。她指出，药动学方面，沙库巴曲缬沙坦用药后吸收迅速，生物利用度高，不受饮食影响；蛋白结合率高，组织分布率高；较少经CYP酶系代谢，故药物相互作用比较少。此外，众多循证证据证实，沙库巴曲缬沙坦可显著降低心血管死亡和心衰住院风险，延缓GFR下降，对于合并心衰的CKD患者的获益优于单纯心衰患者。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇