王凯 浙江大医院
王凯浙江大医院主治医师，心血管内科专培学员，Journalofcardiovasculartranslationalresearch杂志审稿人。年毕业于南京医科大学，获内科学博士学位。以第一作者及共同第一作者发表SCI收录论文3篇。专业方向：冠心病、心力衰竭、高血压。11月3日中午，心血管疾病管理能力评估与提升项目——"名家面对面"线上查房课程第五十九期顺利举办。
今天小编带您回顾本期课程的第二个病例--十年“厚疾”无人晓一朝“揭秘”天下知。
病史资料
1.1病史摘要
患者，男性，61岁。因“体检发现心肌肥厚20余年，胸闷6年，加重半年”入院。既往3年前出现视物模糊，未重视；曾行扁桃体切除术及阑尾切除术（具体不详）；无其他病史及手术史。有饮酒习惯，饮酒30余年，半两白酒/天；偶有吸烟。已婚未育。否认遗传倾向疾病史。患者20年前体检时因心电图异常，完善心超发现肥厚性心肌病（非梗阻型），无明显不适症状，一直外院门诊随访治疗（具体不详）。6年前患者洗澡后出现胸闷伴气促，曾至外院行冠脉造影示正常（未见具体报告），随后患者反复出现活动和胸闷气促症状，无黑朦晕厥，无呼吸困难等不适，休息数分钟可缓解，一直未予重视，半年前患者自觉胸闷气促症状较前加重，活动耐量明显下降，症状发作较前频发，稍有活动即可出现，无黑朦晕厥，无心悸，无呼吸困难等不适，遂至外院心内科就诊，查心肌酶、血清肌钙蛋白、NT-proBNP增高，心超提示全心壁增厚及二尖瓣叶增厚，左心及右房增大，左、右室收缩功能减退，提示限制性心肌病，淀粉样变可能，LVEF35%，予以查血尿游离轻链及血尿免疫固定电泳示正常。遂完善腹壁脂肪活检示：脂肪组织及小片鳞状上皮，刚果红染色阳性。局灶可见无定型粉染物质。骨髓穿刺活检及骨髓免疫分型无殊。ECT-(99m)TC-PYP心肌核素显像检查：心肌可见显像剂轻度摄取，其摄取程度低于肋骨，H/CL小于1.5。心脏磁共振提示肥厚型心肌病扩张期。动态心电图提示短阵室速，最长持续8秒，遂行ICD植入，并予抗心衰治疗，告知患者可考虑行心脏移植，患者现自觉胸闷气促症状较前有所缓解，为求进一步治疗至我科门诊，门诊拟“心肌病”收住我科。病程中，患者食欲一般，睡眠质量尚可，大便正常，小便量偏少，近期体重未见明显下降。
1.2体格检查
T：36.5℃，P：75次/分，R：20次/分，BP：/70mmHg。神志清，精神可，全身皮肤巩膜无黄染，全身浅表淋巴结未及肿大，气管居中，颈静脉无怒张，颈静脉回流征阴性。双肺呼吸音清，双下肺未闻及明显湿性啰音。心率７５次／分，心律齐，二尖瓣听诊区可及3/6级收缩期杂音，余瓣膜听诊区未及明显杂音。腹平软，未及压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢未见明显水肿，神经系统查体阴性。
1.3辅助检查
心电图（外院）：窦性心律，P波改变（Ptfv1增大），电轴右偏，ST段、T波改变（图1）；
图1心电图（外院）
心脏彩超（外院）：1、全心壁增厚及二尖瓣瓣叶增厚，左心及右房增大，左、右室收缩功能减低，左室舒张功能障碍III级，二尖瓣重度关闭不全，考虑混合型；少量心包积液，提示限制性心肌病，淀粉样变可能，建议进一步检查；2、轻度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压（图2）；
图2心脏彩超（外院）
ECT-(99m)TC-PYP心肌核素显像（外院）：1、未见明显急性心肌梗死灶改变；2、心肌可见显像剂轻度摄取，其摄取程度低于肋骨（grade1），H/CL＜1.5，未见典型ATTR型心肌淀粉样变性，结合病史，需鉴别早期ATTR型或AL型心肌淀粉样变性（图3）；
图3ECT-(99m)TC-PYP心肌核素显像（外院）
心脏磁共振（外院）：1、左室增大，室间隔弥漫性增厚，左室侧壁局部变薄，左室为主双室收缩功能减低，延迟强化提示室间隔中层弥漫性条形纤维瘢痕形成，肥厚型心肌病失代偿期首先考虑；2、少量心包积液（图4）；
图4心脏磁共振（外院）
骨髓穿刺病理及染色体核型报告（外院）：骨髓组织增生低下，未发现与肿瘤相关的染色体数目或结构上的异常（图5）；
图5骨髓穿刺病理及染色体核型报告（外院）
腹壁脂肪活检（外院）：脂肪组织及小片鳞状上皮，局灶见无定型粉染物质（图6），外送标本送检质谱淀粉样变分型，因标本不合格被退回；
图6腹壁脂肪活检（外院）
1.4入院诊断
1.心功能不全原因待查
肥厚型心肌病考虑
心肌淀粉样变待排
其他心肌病待排
心功能III级（NYHA分级）
2.心律失常
短阵室速
ICD植入术后
3.扁桃体切除术后
4.阑尾切除术后
患者入院后予完善肝肾功能电解质、血脂、凝血功能、D二聚体、甲状腺功能、肿瘤标志物、超敏C反应蛋白等无明显异常，复查血尿游离轻链及免疫固定电泳均示正常，请眼科会诊提示：眼底检查提示白内障，未见其他明显异常，肌酸激酶同工酶28U/L（2-25）、高敏肌钙蛋白I0.ng/ml（0.-0.）、B-型脑尿钠肽pg/ml（0-80）。6分钟步行试验结果示：米。复查心脏彩超提示：左心增大（5.9cm），左室壁非对称性增厚（2.05cm），考虑肥厚型心肌病，左、右室壁运动弥漫性减弱，左室收缩功能下降（校正EF30%），右室收缩功能降低，左室舒张功能减低（限制型充盈），二尖瓣中-重度关闭不全，肺动脉压增高（42mmHg）(图7)。复查心电图示：窦性心律，P波改变（Ptfv1增大），电轴右偏，偶发室性早搏，ST段、T波改变（图8）。
图7心脏彩超（本院）
图8心电图（本院）
通过常规检查，我们可以发现该患者主要表现为心脏受累，未见明显其他系统受累表现，无法解释患者目前疾病进展原因，故推荐患者完善全外显子基因检测，结果提示GLA基因突变，基因型为半合子，染色体位置为chrX:654735，为致病基因突变，考虑疾病为法布雷病（图9）。为增加准确性，同时予完善GLA基因检测，发现与全外显子检测相同位点的GLA基因发生突变，变异位点为c.-G＞A。通过对该位点的解读，我们发现该变异为剪切突变，有文献报道该变异可能影响mRNA剪切信号的改变，且该变异在中国台湾省法布雷病人群中为常见的变异，另外有多篇文献报道该变异可在法布雷病患者中检测到，且体外实验功能显示该变异会影响酶活性，故该变异评级为致病变异。同时予完善血α-半乳糖苷酶A检测为0.79μmol/L/h（2.40-17.65）,生物标记物Lyso-GL-38.37ng/mL(＜1.11)。综上，患者法布雷病诊断明确。
图9全外显子检测（本院）
为进一步追溯患者家系基因突变情况，对患者两位亲妹妹（姐姐：59岁，妹妹：58岁）进行基因检测及其他相关检查。结果发现均为GLA基因发生突变，变异位点均为c.-G＞A，且均为杂合（图10）。其中姐姐血α-半乳糖苷酶A检测为2.74μmol/L/h（2.40-17.65）,生物标记物脱乙酰基GL-31.03ng/mL(＜1.11)。妹妹血α-半乳糖苷酶A检测为1.92μmol/L/h（2.40-17.65）,生物标记物Lyso-GL-31.86ng/mL(＜1.11)。心脏磁共振提示患者两位妹妹均有心外膜延迟强化，其中妹妹较姐姐磁共振表现更为明显，同时对患者两位妹妹的心脏磁共振进行定量分析，提示符合法布雷病心脏磁共振表现（图11）。
图10GLA基因检测：患者两位亲妹妹（姐姐：59岁，妹妹：58岁）（本院）
图11心脏磁共振及定量分析：患者两位亲妹妹（姐姐：59岁，妹妹：58岁）（本院）
4治疗方案
1、继续改善心衰预后药物治疗（沙库巴曲缬沙坦+美托洛尔+螺内酯）
2、酶替代疗法：注射用阿加糖酶β（1mg/kg每2周1次静脉滴注）
讨论：
（1）根据患者目前治疗方案，预后如何？
（2）是否考虑心脏移植后再继续行酶替代治疗？
专家点评
首都医院马长生教授：此病例很好的反应了心肌肥厚患者的诊疗思路，最终确诊为罕见的法布雷病。通过这个病例，我们也要思考几个问题，如：临床上针对此类患者，没有心肌活检的条件下，通过其他无创检查，能否最终确诊？心肌活检是否为必须？另外，此类罕见病患者预期寿命如何？
南京医院李新立教授：该病例虽然缺失心肌活检数据，通过基因检测、生物标记物检测以及家系分析，已经可以确诊为法布雷病，病例资料较为完整，但后期若有条件，建议完善心肌活检。心肌活检取得病理虽然不是诊断罕见病的必须条件，但确能为罕见病的诊断提供病理依据，这一点在临床上也尤为重要。临床实践中，经常有临床判断与最终病理结果不一致的情况，故病理结果仍然在诊断这些疾病中占据重要地位。其次，该患者准备心脏移植前建议先行右心导管检查，以帮助判断肺血管阻力，为心脏移植提供精确数据。
中医院康连鸣教授：此病例资料较为完整，该患者辗转多年，医院就诊，一直未能明确病因，最终在浙大一院诊断明确，诊断过程思路清晰，值得大家学习。对于心肌活检方面，同意李新立教授的观点，心肌活检取得病理数据依然是临床上重要的一步，有助于进一步精准诊疗。对于该病例患者的治疗，因酶替代疗法目前在国内应用数据较少，疗效如何仍需进一步考察。此患者心超提示EF较低，但目前临床心功能尚可，判断心脏移植时机建议根据心肺运动试验结果来确定，若符合心脏移植指征，建议及时启动移植程序。
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