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RAAS抑制剂防治冠心病该如何选择药物？一文了解！
血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）与阿司匹林、他汀以及β-受体阻滞剂共同作为重要的心血管病治疗药物。ACEI不仅是降压药物中强适应证最广泛的一线抗高血压药物，而且是冠心病患者的基础治疗药物[1]。20世纪90年代崛起的血管紧张素受体拮抗剂（angiotensinreceptorblocker，ARB），其作用机制与ACEI相似，同属阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）的药物，并且逐渐成为心血管病防治的基础用药。但我们不能就此认为ARB可以完全替代ACEI的心血管保护作用，随着新药研发和相关临床研究的开展，RAAS抑制剂（RAASinhibitor，RAASi）防治冠心病究竟是优选ACEI还是ARB、这两种药物在应用上有何区别，一直是临床讨论的热点问题。一、心血管保护机制目前的资料显示ACEI在心血管保护机制上仍具有ARB所没有的诸多优势。1.1抑制缓激肽降解ACEI可激活体内激肽释放酶-激肽系统（kallikrein-kininsystem，KKS）使缓激肽（bradykinin，BK）不能灭活，从而引起BK积聚[2]，BK作用于BKB2受体，促使一氧化氮（NO）释放，保护内皮功能；ACEI还可改善纤溶系统和缺血预适应，稳定易损斑块，增加前列环素及内皮超极化因子（endothelial-derivedhyperpolarizingfactor，EDHF）的生成，产生扩张血管、降低血压、拮抗血管紧张素II（angiotensinII，AngII）的作用。ACEI既能抑制RAAS又能激活KKS，两种机制可协同扩血管、抗增殖、抗血栓及抗纤维化。ARB则没有KKS的心血管保护作用。然而BK蓄积往往导致咳嗽等不良反应，因此对于因咳嗽不能耐受ACEI的患者应积极寻找原因，如果患者可以忍受，则继续用药，部分患者干咳的症状会逐渐消失[3]。1.2促进Ang（1-7）的生成ACEI在抑制血管紧张素转化酶（ACE）的同时，可增加ACE2的活性[4]。而ACE2可以使AngⅠ代谢成Ang（1-9），继而生成Ang（1-7），该物质是RAAS重要的生物活性物质之一。ACE2/Ang-（1-7）通路是除ACE/AngⅡ之外的另外一条重要的参与血压调控的路径[5]。Ang（1-7）与AngⅡ虽然都是AngⅠ的产物，但两者迥然相反，Ang（1-7）可以使血管舒张，拮抗AngⅡ，产生扩张血管及利钠利尿、抗增殖、抗血栓及抗纤维化的作用[6]。ARB则没有Ang（1-7）的心血管保护作用。1.3抑制AT2和AT4受体的作用AngⅡ受体包括AT1、AT2、AT3、AT4等亚型[7]。既往研究认为ARB高度选择性地与AngⅡ竞争性争夺AT1受体，通过阻断AngⅡ和AT1的结合，从而起到降压保护靶器官的作用，同时间接激活AT1之外的其他AT亚型受体，如作用于AT2受体，激活激肽、NO系统等，从而对心脏有保护作用[8]。但是，ARB拮抗AngⅡ与AT1的结合，过高浓度的AngⅡ蓄积会产生许多难以预测的生理效应[9]，如AT2受体的激活还可以促进细胞凋亡、细胞分化，参与炎症及动脉粥样硬化等[10]。于此同时，ACEI也可通过抑制AT2受体的激活减少细胞凋亡、细胞分化，抑制炎症及动脉粥样硬化。AT4受体的激活可以导致纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogenactivatorinhibitor1,PAI-1）的升高，从而增加冠状动脉血栓的发生风险[11]。PAI-1已被认为是ST段抬高型心肌梗死（STEMI）死亡的独立预测因子[12]，而ACEI与ARB相比能显著抑制PAI-1的释放[13]。亦有研究证实，ACEI与ARB比较能显著增加体内组织型纤溶酶原激活物（tissue-typeplasminogenactivator，tPA）的水平，有利于抗血栓[14]。因此，ACEI可通过抑制AT4受体发挥抗栓作用。1.4抑制基质金属蛋白酶活性动物试验及病理标本均证实，破裂的冠状动脉斑块中含有大量具有活性的基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）[15]。MMP可以直接降解基质而削弱斑块纤维帽的强度，在斑块破裂中起重要作用。抑制MMP的活性及提高金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）的活性已被证实可明显改善斑块的稳定性[16]。ACE和MMP两者的活性中心化学结构相似，都含有锌离子，ACEI可以直接结合MMP，从而抑制MMP的活性。无论是离体实验还是在体实验的研究结果均表明，ACEI较ARB更能显著抑制MMP的活性，ACEI抑制MMP活性呈浓度依赖性[17]。据此，可以推测ACEI对于冠脉斑块的稳定具有更优势的作用。MMP还有刺激心肌纤维化和心肌重构作用。故ACEI可通过抑制MMP改善心肌纤维化，延缓心肌重构进程。1.5改善血管内皮细胞功能内皮祖细胞（endothelialprogenitorcells，EPC）在内皮修复、血管新生和维持内皮功能的完整性方面有重要作用。研究已经发现，冠心病患者体内循环的EPC数量减少和活性降低，进而抑制EPC对损伤内膜的修复能力及血管新生作用，导致冠状动脉内皮损伤及功能障碍进一步加重[18]。近来研究表明，与ARB相比，ACEI预处理可以显著增加外周血循环的EPC数量，并显著提高EPC的迁移、增殖及成血管能力，从而对冠心病的预后产生有益的效果[19]。血管内皮细胞的正常凋亡能维持血管内皮的稳定性，具有预防动脉粥样硬化作用。而血管内皮细胞的过度凋亡，则可破坏血管内皮的连续性，促进动脉粥样硬化发生和发展，导致斑块破裂。研究表明，ACEI显著减少稳定性冠心病患者的内皮细胞凋亡[20]。二、临床研究迄今为止RAASi在稳定性冠心病的主要终点获益的随机对照研究主要为探究ACEI治疗效果的EUROPA21和HOPE22这两项研究。EUROPA研究共纳入例稳定性冠心病患者，在充分使用冠心病常规治疗的基础上，发现培哚普利较安慰剂显著降低主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或心脏骤停）风险20%，研究证实无论是否存在高血压，ACEI均可降低稳定冠心病患者的心血管死亡、心肌梗死或心脏病发作的复合终点，而且该研究证实ACEI能显著降低低危冠心病患者死亡率与病残率，且其作用是独立于降压之外的[21]。HOPE研究证实ACEI（雷米普利）较安慰剂降低主要终点事件风险22%，心肌梗死和脑卒中事件风险均显著减少，且其对高危冠心病患者长期预后的有益作用并非完全来源于血压的降低[22]。这两项研究奠定了ACEI类药物在冠心病二级预防中重要的地位，除此之外，早期国外的ISIS-4研究[23]、GISSI-3研究[24]，以及中国的CCS-1研究[25]均证实了心肌梗死后长期使用ACEI可以降低终点事件及总死亡率。目前专门研究ARB治疗稳定性冠心病的大型随机对照临床研究较少，ONTARGET[26]、TRASCEND[27]、VALUE[28]等研究入选了部分稳定性冠心病患者，与对照组相比，ARB组主要终点事件降低均为阴性，均未能证明ARB优于ACEI。而且VALUE研究显示，与氨氯地平相比，缬沙坦可使心肌梗死相对风险上升19%，从而引发了所谓“ARB-心肌梗死悖论”的话题。不过值得肯定的是，在某些二级终点，如治疗耐受性、降低新发左室肥厚和糖尿病风险方面，ARB组达到了阳性结果，这也是各国指南推荐防治冠心病优选ACEI、推荐ACEI不耐受再选用ARB的主要原因。另外，ACEI和ARB是否单纯均仅依靠降压来获得心血管获益？年降压治疗试验协作组（BPLTTC）的一项荟萃分析[29]结果可以揭示这一问题的答案：ACEI对于冠心病风险存在血压非依赖性保护效应，而ARB则没有这种效应，即使血压没有下降的情况下，ACEI仍可以减少9%冠心病风险，而ARB并不能显著降低心血管事件风险，显示了ACEI独立于降压之外的心血管获益。这些结果提示在预防和治疗冠心病方面，ACEI可能优于ARB。在年发表的一项荟萃分析[30]指出，剔除心力衰竭患者后，分别与安慰剂相比，ACEI在降低高危心血管风险患者的全因死亡和心肌梗死风险方面的优势仍显著，而ARB未能显著降低全因死亡和心肌梗死风险。之后陆续发表的一系列荟萃分析[31-33]，无论是冠心病、糖尿病患者、慢性肾病患者，ACEI降低全因死亡和心肌梗死风险均较ARB有优势。进一步对ACEI相关研究进行分析[34]发现，ASCOT、ADVANCE、HYVET等大型里程碑式研究均证实其降低全因死亡风险的获益，诸如培哚普利这一类半衰期长、亲脂性高的ACEI，能够持续、平稳有效地降低血压，并充分阻断RAAS（包括组织中的RAAS），从而提供更好的临床心血管保护作用。三、指南推荐对于冠心病患者，RAASi是改善预后的基石，这也得到了国内外指南的一致推荐，尤其是ACEI基于其充分的循证证据得到了优先推荐。近年欧美及国内冠心病指南仍对ACEI类药物做出了有力推荐。《年中国心血管病预防指南》指出，绝大多数慢性冠心病患者都能够得益于ACEI的长期治疗，但得益程度与患者的危险程度有关。对于无症状左心室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后的高危慢性冠心病患者以及合并高血压、糖尿病等疾病的冠心病患者，服用ACEI治疗获益更多。因此建议，若无禁忌证，冠心病患者均应长期服用ACEI作为二级预防。具有适应证但不能耐受ACEI治疗的患者，可服用ARB类药物[35]。同时，《欧洲心脏病学会（ESC）STEMI患者管理指南》中，提到对于有心力衰竭、左心室收缩功能障碍、糖尿病或前梗死证据的患者，建议在STEMI的前24小时内开始使用ACEI（I，A）；并且指出，在没有禁忌证的情况下，所有患者均应考虑使用ACEI（IIa，A）[36]。《年中国稳定性冠心病诊断与治疗指南》也认为，除非有禁忌证，推荐对合并高血压、糖尿病、左心室射血分数（LVEF）≤40%或慢性肾病的稳定性冠心病患者长期使用ACEI（I，A）[37]。年发表的《ESC/欧洲高血压学会（ESH）高血压治疗指南》中提到，众多抗高血压药中，ACEI在诸多随机对照试验中已被证明可有效降低血压和心血管事件，再次推荐其作为抗高血压治疗策略的基础（I，A）；并且推荐ACEI在联合起始治疗中作为基石，与钙离子通道阻滞剂（CCB）或利尿剂联用（I，A）[38]。年ESC发表的《非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）指南》中指出，除非有禁忌证外（例如严重肾功能损害、高钾血症等），对于有LVEF降低（40%）、糖尿病或慢性肾病的心力衰竭患者，推荐使用ACEI（如ACEI不耐受使用ARB），以降低全因死亡率和心血管死亡率以及心血管发病率（I，A）[39]。四、结语综上所述，在冠心病防治中ACEI仍有着其独特的心血管保护机制的优势。ACEI类药物在心血管病防治中具有非常广泛的影响，可减少死亡风险、心肌梗死、卒中、糖尿病及肾脏损害。该类药物已经被证实可以使心力衰竭、心肌梗死后左心功能不全、外周血管疾病、糖尿病等患者受益。近年的实践反复证实，ACEI在冠心病防治中的基石地位不可动摇，这些证据提示在预防和治疗冠心病方面，ACEI优于ARB。专家介绍
李自成教授医学博士，医院心内科主任医师、教授、博士生导师。从事心血管病临床诊治工作近40年。主要研究方向为高血压与动脉粥样硬化防治和冠心病经皮冠状动脉介入术（PCI）后再狭窄防治研究，以第一作者发表学术论著（包括SCI论文）余篇。有独立从事心脏起搏术（包括无导线起搏）、冠心病介入诊治术[包括血管内超声（IVUS）、光学干涉断层成像技术（OCT）、冠脉内旋磨术、冠脉内药物球囊成形术、冠脉内可吸收支架植入术等]、肾动脉内支架术、先天性心脏病介入封堵术、二尖瓣球囊成形术、肺动脉瓣球囊成形术和经导管主动脉瓣置换术（TAVR）等介入治疗术余例的临床经验。中国远程心电监护专家委员会委员，中国健康管理协会高血压防治与管理专业委员会委员，广东省胸痛中心协会副理事长，广东省健康管理学会副主任委员，广东省医学会心血管病分会常委，广东省医师协会心血管内科医师分会常委，广东省中西医结合学会介入性心脏病分会副主任委员，广东省介入性心脏病学会理事。《临床心血管病杂志》、《实用医学杂志》、《岭南心血管病杂志》等杂志编委，《中国病理生理杂志》、《中国心脏起搏与心电生理杂志》、《暨南大学学报》、《广东医学》等杂志特约审稿人。参考文献：[1]NasutionSA.TheuseofACEinhibitorincardiovasculardisease.ActamedicaIndonesiana.;38:60-4.[2]TaddeiSandBortolottoL.UnravelingthepivotalroleofbradykinininACEinhibitoractivity.AmericanJournalofCardiovascularDrugs.;16:-.[3]DicpinigaitisPV.Angiotensin-convertingenzymeinhibitor-inducedcough:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguidelines.Chest.;:S-S.[4]FerrarioCM,JessupJ,ChappellMC,AverillDB,BrosnihanKB,TallantEA,DizDIandGallagherPE.Effectofangiotensin-convertingenzymeinhibitionandangiotensinIIreceptorblockersoncardiacangiotensin-convertingenzyme2.Circulation.;:-.[5]JiangF,YangJ,ZhangY,DongM,WangS,ZhangQ,LiuFF,ZhangKandZhangC.Angiotensin-convertingenzyme2andangiotensin1–7:noveltherapeutictargets.NatureReviewsCardiology.;11:-.[6]PatelVB,TakawaleA,RamprasathT,DasSK,BasuR,GrantMB,HallDA,KassiriZandOuditGY.Antagonismofangiotensin1–7preventsthetherapeuticeffectsofre