摘要
背景：在严重主动脉瓣狭窄（AS）患者中，经常表现为瓣膜外损伤。近期探索出了一个基于心脏损伤程度的新的严重AS分级系统。
目的：本研究在一个大型、真实、多中心、有症状的严重AS患者队列中评估了这些患者心脏损伤不同阶段的患病率和预后影响。
方法：从2个学术机构正在进行的登记研究中，纳入名正在严重的AS患者进行回顾性分析。根据超声心动图将心肌损伤程度分为0期（无心肌损伤）、1期（左室损伤）、2期（二尖瓣或左房损伤）、3期（三尖瓣或肺动脉血管损伤）、4期（右室损伤）。对患者进行全因死亡和复合终点（全因死亡、卒中和心源性住院）随访。
结果：根据提出的分类，8%的患者被划分0期，24%为1期，49%为2期，7%为3期，12%为4期。在多变量分析中，心脏损伤程度与全因死亡和复合终点事件呈独立相关，尽管这主要由3期和4期决定。
结论：在这个大型多中心、有症状的严重AS患者队列中，心脏损伤程度与全因死亡和复合终点事件呈独立相关，尽管这似乎主要由三尖瓣或肺动脉血管损伤（3期）和右室功能障碍（4期）造成。
关键词：主动脉瓣狭窄、心脏损伤、分期、预后
AS：主动脉瓣狭窄
AVR：主动脉瓣置换
TAPSE：三尖瓣环收缩期位移
MR：二尖瓣反流
TR：三尖瓣反流
前言
在主动脉瓣狭窄（AS）中，主动脉瓣置换术（AVR）的转诊目前由AS的严重程度以及AS相关的左室（LV）收缩功能障碍的症状或体征（定义为左室射血分数＜50%）决定。超声心动图主要通过主动脉瓣血流动力学参数来量化AS的严重程度，即平均跨瓣压力差、主动脉峰值流速和主动脉瓣面积。然而，严重AS患者的临床预后并不仅仅受狭窄主动脉瓣的影响。
接受AVR的严重AS患者的左室结构和功能的变化以及左室以外的血流动力学结果，如明显的二尖瓣和三尖瓣反流，以及右心室功能障碍，与不良预后相关。
因此，本研究的目的是评估主动脉瓣瓣膜外心脏损伤不同阶段额发生率及其对预后的影响。
方法
患者人群和数据收集
从年至年间来自2个学术机构（荷兰莱顿大学医学中心和新加坡国家心脏中心）正在进行的主动脉瓣膜疾病患者登记研究中，根据可用的基线超声心动图数据（定义为有症状的严重AS患者的第一个可用超声心动图），总纳入了例有症状的严重AS患者。根据目前的指南，严重AS定义为：平均主动脉跨瓣压差≥40mmHg和/或主动脉瓣面积＜1.0cm2（或标化的主动脉瓣面积＜0.6cm2/m2）和/或主动脉峰值流速≥4m/s。
在每个参与中心，由经验丰富的观察人员进行超声心动图测量。排除既往有AVR病史的患者。医院记录和可科室患者信息系统手机基线人口学和临床数据，包括心血管危险因素和药物使用情况，以及临床随访数据，并进行回顾性分析。
经胸超声心动图检查
使用商用超声系统，根据目前建议，在患者处于左侧卧位休息时，从患者心尖部和胸骨长轴切面获取二维、彩色、脉冲和连续多普勒图像。从心尖3腔或5腔心平面中，获得连续波多普勒记录以估计主动脉瓣峰值速度。使用Bernoulli方程计算平均和峰值跨瓣压力差。
二尖瓣和三尖瓣反流的严重程度估计推荐的多参数方法进行分级。根据Bernoulli方程，通过三尖瓣反流峰值速度计算RV压力，再加上由吸气塌陷和下腔静脉直径确定的右心房压力，以估算肺动脉收缩压。为了评估RV的收缩功能，在RV的心尖四腔心视图上应用解剖M模式，以测量三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）。
定义分期分类
根据基线经胸超声心动图（即有症状的严重AS患者的第一个超声心动图）评估瓣膜外心脏损伤的存在和程度，并根据Genereux等人的建议将患者分为5个独立阶段（图1）：
0期-无心肌损伤迹象；
1期-左室损伤（左室射血分数＜50%，女性左室质量指数＞95g/m2，男性＞g/m2，或E/e＞14）
2期-二尖瓣或左心房损伤（左房容积指数＞34ml/m2或二尖瓣反流[MR]≥3级，或超声心动图检查时有房颤）；
3期-三尖瓣或肺动脉血管损伤（肺动脉收缩压≥60mmHg或三尖瓣反流[TR]≥3级）；
4期-RV损伤（TAPSE＜16mm）。
根据目前最差（即最高）分期的标准对患者进行分类。
图1.严重AS心功能损伤程度分期。
0期-无心肌损伤迹象；
1期-左室损伤（左室射血分数＜50%，女性左室质量指数＞95g/m2，男性＞g/m2，或E/e＞14）
2期-二尖瓣或左心房损伤（左房容积指数＞34ml/m2或二尖瓣反流[MR]≥3级，或超声心动图检查时有房颤）；
3期-三尖瓣或肺动脉血管损伤（肺动脉收缩压≥60mmHg或三尖瓣反流[TR]≥3级）；
4期-RV损伤（TAPSE＜16mm）。
临床终点和随访
对所有患者均随访了手术和经导管AVR后全因死亡、卒中和因心源性住院的发生率。主要终点是全因死亡率，这是通过查看政府死亡医院记录确定。次要终点是发生在基线超声心动图和最后随访之间的全因死亡率、卒中（严重或轻微）、心源性住院的复合终点。
统计学分析
连续数据视情况而定表示为SD均值或中位数（四分位间距[IQR]）。分类数据表示为以频率和百分比。按心脏损伤分期对患者进行分类。对于组间连续变量的比较，正态和非正态分布变量分别采用了Bonferroni事后分析或Kruskal-Wallis检验进行方差分析。使用卡方检验比较分类变量。采用Kaplan-Meier方法计算不同心脏损伤阶段的生存率和事件发生率；采用log-rank检验比较各组间的累积事件发生率。
结果
患者特点
表1列出了整个研究人群的基线临床特征（平均年龄73±11岁，53%为男性）。大多数患者有心血管危险因素：高血压和高胆固醇血症分别占72%和66%，近一半（47%）患者有冠心病。根据研究设计，所有患者都有这种，三分之一（33%）患者纽约心功能分级（NYHA）为Ⅲ或Ⅳ级。
根据超声心动图上所见的瓣膜外心脏损伤的存在和程度来划分患者（图1）：8%（97例）的患者被归为0期（无心肌损伤），24%（例）的患者被归为1期（左室损伤），49%（例）的患者被归为2期（二尖瓣或LA损伤），7%（82例）的患者被归为3期（三尖瓣或肺动脉损伤），12%（例）的患者被归为4期（右室损伤）（图2）。与分期较低的患者相比，分期较高患者年龄更大，症状更重（NYHA功能≥3级），肾功能较差，有冠心病、心肌梗死和心房颤动病史的比例更高。
表1.根据心脏损伤程度进行分期的所有患者临床特征。
根据心脏损伤程度进行分期，评估了所有受试者的人口学特点、合并症情况、NYHA分级、血压以及肾功能情况、心脏用药情况。结果显示，与分期较低的患者相比，分期较高的患者年龄更大，症状更重（NYHA功能≥3级），肾功能较差，有冠心病、心肌梗死和心房颤动病史的比例更高。
图2.总研究人群中心脏损伤分期情况。
研究共纳入例患者，8%（97例）的患者被归为0期（无心肌损伤），24%（例）的患者被归为1期（左室损伤），49%（例）的患者被归为2期（二尖瓣或LA损伤），7%（82例）的患者被归为3期（三尖瓣或肺动脉损伤），12%（例）的患者被归为4期（右室损伤）。
总体研究人群和每个心脏损伤阶段的患者基线超声心动图参数如表2所示。平均左室射血分数为54±14%，左室质量指数±40g/m2，平均主动脉瓣压力阶差43±16mmHg，主动脉峰值射血速度4.1±0.7m/s，AVA0.78±0.18cm2。有趣的是，3期和4期患者的平均主动脉瓣压力阶差和主动脉峰值流速较低，低流量压力阶差的严重AS患者比例较高（3期29%，4期46%，而较低分期≤16%；p＜0.）。
与较低分期的患者相比，较高分期患者左室射血分数较低，常出现左室射血分数＜50%，E/e比值和LA容积指数较高，常出现明显的二尖瓣和三尖瓣反流。在总体研究人群中，心脏损伤的各个分期情况发生率见表3。
表2.根据心脏损伤程度进行分期的所有患者的超声心动图特征。
评估了所有患者LV和LA大小、射血分数、E/e比、主动脉瓣压力阶差和面积，结果显示，所有患者平均左室射血分数为54±14%，左室质量指数±40g/m2，平均主动脉瓣压力阶差43±16mmHg，主动脉峰值射血速度4.1±0.7m/s，AVA0.78±0.18cm2。有趣的是，3期和4期患者的平均主动脉瓣压力阶差和主动脉峰值流速较低，低流量压力阶差的严重AS患者比例较高（3期29%，4期46%，而较低分期≤16%；p＜0.）。
表3.不同心脏损伤分期患者超声心动图特征。
与较低分期的患者相比，较高分期患者左室射血分数较低，常出现左室射血分数＜50%，E/e比值和LA容积指数较高，常出现明显的二尖瓣和三尖瓣反流。
长期终点
中位随访时间67天（IQR：5-天），例患者（77%）接受了AVR，其中47%接受了经导管AVR，53%接受了手术AVR。在42个月（IQR：20-77个月）的中位随访中，例患者（40%）死亡，在35个月（IQR：14-67个月）的中位随访中，例患者（52%）发生了复合终点事件（全因死亡、卒中和心源性住院）。心脏损伤各期随访的临床结果见表4。
表4.心脏损伤各期的随访临床终点情况。
评估了各期患者随访期间进行AVR的情况、全因死亡、卒中、心源性住院以及复合终点的情况。结果显示，分期较高的患者发生全因死亡、卒中和心源性住院以及复合终点事件的比例较高。
生存分析
Kaplan-Meier曲线分析显示，心脏损伤分期较高患者的5年累积事件发生率显著升高（图3A）（log-rank卡方检验为93.4；p＜0.）。尤其是对于2期及以上患者，与0期（全部p＜0.02）和1期（全部＜0.01）患者相比，5年累积事件发生率明显更高。同样，与0期或者相比（p＜0.01）和1期（所有p＜0.01）患者相比，较高分期患者复合终点的5年累积事件发生率显著更高（图3B）（log-rank卡方检验70.1；p＜0.），尤其对于2期及以上患者。
图3.总体人群不同心脏损伤分期的生存率。
图A显示，与0期和1期或者相比，心脏损伤分期较高患者的5年累积事件发生率显著升高；
图B显示，较高分期患者复合终点的5年累积事件发生率也显著更高。
分期的预后价值
单变量和多变量Cox回归分析的全因死亡和复合终点的相关性如表5所示。多变量分析显示，年龄、既往心肌梗死、肾功能、手术或经导管AVR、心脏损伤的分期与全因死亡独立相关。每增加一个分期，全因死亡增加28%（95%可信区间：1.-1.；p＜0.）。
表5.总体人群的单因素和多因素分析。
多变量分析显示，年龄、既往心肌梗死、肾功能、手术或经导管AVR、心脏损伤的分期与全因死亡独立相关。每增加一个分期，全因死亡率增加28%。在多变量分析中，年龄、既往心肌梗死、肾功能、手术或经导管AVR以及心脏损伤的分期是复合终点的独立预测因素。
讨论
本研究表明，在一个有症状的严重AS患者的真实世界和多中心队列中，主动脉瓣瓣膜外心脏损伤（如LA扩张、MR和RV功能障碍）非常普遍（中心插图）。根据最新提出的分期系统分类、卒中、因心源性住院的复合终点呈独立相关，尽管这种效应似乎主要由3期（三尖瓣和肺动脉血管损伤）和4期（RV损伤）决定。
中心插图。
真实世界多中心严重症状性主动脉瓣狭窄队列的心脏损伤分期的临床结果。显示了不同心脏损伤分期的心脏超声表现和患者人数比例。主动脉瓣瓣膜外心脏损伤与全因死亡率和卒中、因心源性住院的复合终点呈独立相关。
严重AS患者心脏损伤的发生率
在严重的AS中，由于进行性钙化和主动脉瓣狭窄对左室造成慢性压力超负荷，导致左室心肌代偿性同心性肥厚。在最初的适应性反应使左室室壁压力正常化并维持心输出量后，左室肥厚的持续发展将对左室收缩和舒张功能产生负面影响，并最终导致心肌纤维化的形成。此时，大多数患者都会出现症状。目前，AVR是有症状或左室收缩功能降低（左室射血分数＜50%）的严重AS患者的适应症。
LA压力阶差的升高将导致肺动脉压力升高，最终可能导致右心房和右心室重构，诱发TR并最终导致RV功能障碍。
多项研究表明，严重AS患者主动脉瓣瓣膜外心脏损伤的发生率很高。
AS心脏损伤的预后相关性
重要的是，如前所述，在本研究中，肺动脉血管或三尖瓣损伤（即严重的肺动脉高压或显著的TR[3期]）和RV功能障碍（4期）被证明是全因死亡率的最强预测因子，正如之前
