作者：黄山
单位：贵州省临床检验中心
多基因遗传性疾病既受环境因素的刺激，也受多个易感基因的影响，而且还存在阈值效应，因此目前主要根据临床表现、常规的实验室检查、影像学检查及病理检查结果作出诊断。基因水平只能进行易感基因的定位，尚难以作出基因诊断。由于多基因病包括大部分常见病（如糖尿病、哮喘、高血压、精神分裂症等）和先天畸形（如唇裂、腭裂和先天性心脏病等）。
一、冠状动脉性心脏病
冠状动脉性心脏病（CHDS）（MIM）是指因冠状动脉粥样硬化，使血管腔阻塞、狭窄，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，它和冠状动脉功能性改变（痉挛）一起，简称冠心病，亦称为缺血性心脏病。
冠心病的病因非常复杂，多种遗传因素和环境因素是导致该病的共同因素，而高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、高凝状态、肥胖、早发冠心病家族史等均与冠心病存在关联。目前己明确的冠心病的易感基因包括定位于16pter-p13的CHDS1基因（MIM）；定位于2q21.1-q22的CHDS2基因（MIM）；定位于Xq23-q26的CHDS3基因（MIM）；定位于14q32的CHDS4基因（MIM）；定位于8p22的CHDS9基因（MIM）；定位于3q13的CHDS5基因（MIM），该基因与KALRN基因的SNP相关；此外，CHDS6与MMP3基因启动子区的多态性相关，CHDS7（MIM）与CD36基因的常见单倍型相关，而CHDS8（MIM）则与位于9p21的SNP相关。
症状：胸闷、胸痛为冠心病的临床特征。胸痛（心绞痛）多位于胸骨体上段或中段之后，可波及心前区，常放射至左肩、左臂内侧，达无名指和小指，或至咽、颈或下颌部。疼痛常为压迫性、紧缩感。疼痛在休息或含服硝酸甘油3~5分钟渐消失。心肌梗死时疼痛程度更重，持续时间更长，休息或含服硝酸甘油不能缓解。患者常伴有烦躁、出汗、恶心、呕吐、腹泻等表现。也可出现快速性或缓慢性心律失常、面色苍白、脉搏细速等休克症状。
体征：大部分心肌梗死患者有发热，是对组织坏死的一种非特异性反应；心绞痛发作时常见心率增快、血压升高，无并发症的心肌梗死患者大部分血压正常。心肌梗死患者心尖区第一心音减弱，除了可出现第四或第三心音奔马律和心尖部收缩期杂音外，少数患者出现心包摩擦音。左心衰竭的急性心肌梗死患者胸部可闻及湿哆音，严重者有弥漫性哮鸣音。
我国目前的冠心病诊断标准仍采用世界卫生组织所制订的“缺血性心脏病的命名及诊断标准”，该标准将缺血性心脏病分为5类，即原发性心脏骤停、心绞痛、心肌梗死、缺血性心脏病中的心力衰竭和心律失常。冠心病需要与心脏神经症、冠状动脉畸形、冠状动脉血管炎、二尖瓣脱垂、肺动脉口狭窄、肥厚型心肌病、主动脉夹层瘤、急性心包炎等疾病进行鉴别诊断。
1.肌酸磷酸肌酶（CK）
血清CK活力在急性心肌梗死发生后4~8小时内超过正常范围，在2~3天内恢复正常。尽管血清CK升高是检出急性心肌梗死的敏感方法，但还存在假阳性。
2.肌红蛋白
肌红蛋白从损伤的心肌细胞释放进入循环血液，在心肌梗死发生后几小时即可检测。再灌注发生后，血清肌红蛋白快速上升，可作为成功再灌注及判断梗死范围大小的指标。
3.心脏特异性肌钙蛋白
正常情况下心脏肌钙蛋白T和心脏肌钙蛋白I在周围循环中不存在，故只要高于参考值上限即有价值。
4.C-反应蛋白（CRP）
正常情况下CRP以微量形式存在于健康人血清中。冠心病发生6~8小时后，CRP迅速升高，48~72小时达高峰，故CRP是冠心病的危险因子，是冠心病严重程度的预测指标。
5.乳酸脱氢酶（LDH）
LDH在急性心肌梗死后24~48小时超过正常范围，3~6天达峰值，心肌梗死后8~14天恢复正常。尽管LDH具有诊断的敏感性，但缺乏特异性。
6.纤维蛋白二聚体（D-D）
D-D在血清中的浓度变化与机体内血栓溶解密切相关，是急性心肌梗死溶栓、冠状动脉是否再通的指标。
7.心电图检查
是临床用得最多的无创伤性检查方法。心绞痛患者约半数在静息状态下无ST段和T波改变等心肌缺血表现。心肌梗死患者应用常规心电图对确定诊断、判定梗死部位和范围及所处病程阶段很有帮助。
8.冠状动脉内超声检查
该法是早期发现冠状动脉狭窄及观察病变进展的可靠方法。
9.选择性冠状动脉造影
该法不仅可观察到冠状动脉粥样硬化的部位、形态和狭窄程度，而且还可了解心室壁的运动情况，被称为诊断冠心病的“金标准”。
10.冠心病的候选基因
曾经从参与脂蛋白代谢和调节、血压调节、能量代谢、凝血纤溶自稳、血管壁功能、免疫系统成分等诸系统中寻找冠心病的候选基因。这些基因包括凝血因子Ⅴ（FⅤ），凝血因子Ⅶ（FⅦ）、付氧酶（PON）、纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）、血小板受体糖蛋白（GPⅢa）、血浆纤维蛋白原血管紧张素转换酶（ACE）、血管紧张素原（AGT）等，目前尚缺乏临床诊断的意义。
11.已明确的冠心病易感基因
采用DHPLC及测序技术检出上述已明确的冠心病易感基因CHDS1~CHDS9有助于冠心病的诊断。
12.寻找未知的冠心病易感基因
十余篇论文报道了各自课题组应用GWAS技术取得的研究成果，目前主要聚焦在五十余个基因上，包括PHACTRl、LIPA、CELSR2-PSRC1-SORT1、PDGFD、ADAMTS7、KIAA、PPAP2B、CDKN2A-CDKN2B、ZC3HC1、ZNF、TCF21、LPA、HHIP1、CXCL12、SORT1、RASD1、MRPS6、CYP17A1、SMG6、LDLR、WDR12、PCSK9、MIA3、ANKS1A、UBE2Z、LCAT、SMARCA4、PPP1R3B、SLC12A9、KLHI29、APOA5、ABCA1、CETP、RNF、DNM2、TCF7L2、GCOM1、SLC30A1、LAMC2、TNIK、DOCK6、ZFHX3、OPRM1、DTNB、CSMD1、EDC4、SLC5A3-MRPS6-KCNE2、MRAS、HNF1A、SH2B3、PLEKHO2、IGSF5。然而这些基因与冠心病之间的确切关系尚有待研究。
二、帕金森病
帕金森病（PD）（MIM）又称震颤麻痹，是一种慢性进行性中枢神经变性疾病。病变主要累及黑质和纹状体。不同种族和地区发病率有较大差异，白种人发病率最高，黄种人次之，黑种人最低。遗传因素和环境因素在帕金森病的发病中均起一定作用，约有10%具有家族性发病的特征，已报道有十余个基因与该病的发生相关，其中包括PARK1~PARK13等。
家族性帕金森病多在青年期发病，起病隐袭，进展较快，有明确的家族史。患者常在一侧肢体出现抖动、强直、不灵活及乏力，病变累及另一侧时表现为不对称性症状。早期动作笨拙、行走缓慢、下肢拖曳。典型的帕金森病表现为静止性震颤，通常从一侧手开始，呈“搓丸样”动作，随着病变发展，对侧肢体、口唇、下颌及舌部亦可累及。震颤在静止时发生，随意运动时减少，入睡后消失。四肢肌强直，表现为铅管样强直；患者若合并震颤，呈齿轮样强直。面部肌肉受累时患者表情呆板，呈现“面具脸”。吞咽肌强直表现为吞咽困难和流涎，与言语相关肌肉强直则表现为言语单调而缓慢、声小及重复。日常生活中，患者的主动运动，如穿衣、扣纽扣、刷牙、洗脸、系鞋带等动作缓慢、减少，常常呆坐，写字越写越小，呈“小写征”。行走时两步之间距离缩小，呈慌张步态。患者智力大多正常，偶有痴呆或精神异常。
临床检查发现患者面容刻板、眉心征阳性、一侧或双侧肢体出现静止性震颤，四肢、躯干肌张力增高，呈铅管样或齿轮样强直，姿势反射消失，随意运动减少，走路呈慌张步态，起坐和开步困难，无小脑和锥体束症状。
可确诊为原发性帕金森病的标准：①静止性震颤出现于双上肢或四肢，震颤的幅度在中等以上，持续存在，可有间断；②肌僵直出现于颈、躯干、肢体，手的轮替运动缓慢笨拙，小步；③运动徐缓表现为动作缓慢，精细动作障碍（写字越写越小或不能写，扣纽扣、系鞋带困难），日常生活能力障碍，穿衣、洗漱时间长或难以完成；④姿势异常和姿势反射障碍：头、躯干前倾，两手位置上移；当突然向后拉患者双肩时，患者后退站立不稳甚至跌倒。以上4项明显即可确诊为原发性帕金森病。此外，脑脊液中多巴胺及代谢产物含量降低。正电子断层扫描示纹状体区放射性核素浓聚减少。
可否定为原发性帕金森病的指标：①脑CT、MRI等检查有脑血管疾病、脑肿瘤、炎症等影像学改变；②明确滥用抗精神病药物治疗、中毒；③脑脊液内有明显的常规、生化学异常；④有锥体束征、小脑损害症状、眼球活动障碍等神经系统局灶性体征；⑤以明显的痴呆为主，锥体外系症状不突出或不典型；⑥用抗帕金森病药物治疗无效或疗效不佳。
1.脑脊液检查
多巴胺及其代谢产物高香草酸（HVA）含量降低，其他常规检查正常。
2.尿液检查
多巴胺及其代谢产物HVA含量降低。
3.PET或SPECT检查
病侧基底节多巴胺转运蛋白明显降低，可作为早期诊断帕金森病的依据。
4.病理学诊断
大脑和小脑无明显病变，仅中脑黑质颜色较浅，纹状体和苍白球也无改变。黑质和脑干中某些含色素的神经元，如黑质的多巴胺神经元、蓝斑的去甲肾上腺素神经元、脑干含5-羟色胺神经元和迷走神经背核、下丘脑、苍白球、尾状核等部位的神经细胞变性，形成空泡或严重缺失，胞浆中出现嗜酸性玻璃样同心形包涵体（路易体）。黑质病变最严重，可见神经细胞缺失、黑色素细胞中的黑色素消失，伴不同程度的胶质细胞增生。
5.致病基因检测
已报道的家族性帕金森病的致病基因至少有13个，分别是PARK1~PARK13，遗传方式有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种。PARK1的致病基因为SNCA，也称为α-syntccleirr。该基因的突变方式有错义突变和重复两类，已发现两种错义突变，即Ala30Pro和Ala53Try较常见。PARK2的致病基因为Parkin基因，该基因的突变类型包括缺失、点突变、插入及重复。在散发性帕金森病患者中也见Parkin基因突变。此外，已知PARK5的致病基因为UCH-L1，PARK6的致病基因为PINK1，PARK7的致病基因为DJ-1，PARK8的致病基因为LRRK2，PARK9的致病基因为ATP13A2，PAPK13的致病基因为HTRA2。注意，未检测到上述基因突变不能排除本病，因为还有一些未被定位克隆的易感基因也在帕金森病的发病中起着一定的作用。
6.易感基因定位
采用GWAS技术，迄今分别有多篇论文报道了定位散发性帕金森病易感基因的结果，共有20余个，包括SNCA、MAPT、BST1、HLA-DRB5、LRRK2、CCDC62、SYT11、GAK、MCCC1、STK39、ACMSD、HLA-DRA、PLE-KHM1、TAS1R2、DBC1、DGKQ、PAPK16、MAPT、NSF、CYP17A1、MMRN1、STBD1、BMP4、ITGA8和C20orf82等。然而，这些易感基因的致病作用机制尚需要明确。
三、强直性眷柱炎
强直性脊柱炎（AS）是一种类风湿因子阴性、累及脊椎等中轴关节和肌腱韧带骨附着点的慢性炎症性疾病。该病在白种人中的发病率为1/~3/，在黄种人中的发病率约为2/，是仅次于类风湿关节炎的常见关节病变。
迄今为止，强直性脊柱炎的病因未明。一般认为该病是由遗传因素和环境因素相互作用所致。分子模拟学说认为，该病由于病原体，如某些肠道革兰阴性菌和B27分子存在共同的抗原决定簇，免疫系统在抗击外来抗原时不能识别自我而导致自身免疫性疾病。受体学说认为B27分子有结合外源性多肽的作用，从而增加机体患病的易感性而致病。
强直性脊柱炎最常见的症状是早期主诉为下腰背发僵和疼痛，最常见的阳性体征是早期出现骶髂关节和椎旁肌肉的压痛。随病情进展，可见腰椎前凸变平，脊柱各个方向活动受限，胸廓扩展范围缩小及颈椎后突。该病经非甾体抗炎药（VSAIDs）治疗能迅速缓解症状。
AS的诊断大多采用纽约标准：①下腰背痛的病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；④双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级。如果患者具备④并分别附加①~③条中的任何1条可确诊为AS。也有采用欧洲脊柱关节病研究组制订的诊断标准：即炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎，并附加以下项目中的任何一项，即：①阳性家族史；②银屑病；③炎性肠病；④关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻；⑤双侧臀部交替疼痛；⑥肌腱末端病；⑦骶髂关节炎。
1.X线检查
AS最早的变化发生在骶髂关节，该处的X线片表现为软骨下骨缘模糊、骨质糜烂、关节间隙模糊、骨密度增高及关节融合。脊柱的X线片表现为椎体骨质疏松和方形变、椎小关节模糊、椎旁韧带钙化以及骨桥形成，晚期表现为“竹节样脊柱”。
2.免疫学检查
活动期患者可见血沉增快、G反应蛋白增高及轻度贫血。类风湿因子阴性的患者免疫球蛋白轻度升高。HLA-B27阳性率达90%左右，但无诊断特异性，阴性者有助于排除AS，而阳性者不能作为诊断AS的依据。
3.病理学检查
骶髂关节病理学检查显示炎症。
4.易感基因
定位采用GWAS技术，迄今已定位了近10个AS的易感基因，其中与人类主要组织相容性复合体（MHC）的相关性最高，P10﹣。其他与AS相关性较高的基因依次是PSMG1、B3GNT2、IL23R、ERAP1、ANTXR2和IL1R2等。
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