大规模线粒体DNA缺失（LMD）相关疾病于年首次被描述，该类型突变在成人中的患病率从1.2:到1.6:，16岁以下的患病率估计为1:，大多数患有LMD相关综合征(LMDS)的患者会表现出以下综合征表型：Pearson综合征(PS)、Kearns-Sayre综合征(KSS)或进行性外眼肌麻痹(PEO)，也有报告称LMDS表现为轻度肌病或更不典型的表型，类似于Leigh综合征、MELAS（线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作）或Reye样综合征。
PS最初的定义是铁母细胞贫血和外分泌胰腺功能障碍，通常在婴儿期是致命的。幸存下来的通常会发展为KSS，KSS是一种进行性多系统疾病，经典定义为色素性视网膜病变、眼外肌麻痹和20岁前发病三联征，具有一个或多个附加特征，包括心脏传导阻滞、脑脊液蛋白浓度mg/dL或小脑性共济失调。PEO的特点是进行性上睑下垂、眼肌麻痹、口咽部无力、近端肢体无力程度不一。有PEO和多系统受累的患者，虽然不符合KSS标准，但经常被描述为“PEO加”。
线粒体DNA(mtDNA)缺失综合征的诊断基于特征性临床发现，血液和骨髓检查（针对PS），肌肉活检，组织样本中氧化磷酸化复合物的活性降低以及LMD的基因确认。
大多数关于LMDS的报告都是基于个别病例，很少有研究在大的患者队列中描述完整的临床表型。本研究是通过对80名LMDS儿童患者长期随访以获得该疾病表型谱。
方法
回顾性研究来自五个国家的七个MCRN（线粒体临床和研究网络）中心：瑞典（哥德堡、斯德哥尔摩）、丹麦（哥本哈根）、荷兰（马斯特里赫特）、芬兰（奥卢、赫尔辛基）和挪威（卑尔根）。主要纳入标准是16岁之前发病，基因检测到mtDNA缺失(1.1kb)，且认为是致病的，没有多个LMD的患者。
将患者分类为“KSS谱”，定义为LMD伴有上睑下垂和/或眼肌麻痹，以及视网膜病变、共济失调、心脏传导缺陷、听力损失、发育迟缓/身材矮小、认知障碍、震颤或心肌病；PS，定义为难治性贫血的LMD；PEO，定义为不符合KSS谱或PS标准的上睑下垂和/或眼肌麻痹的LMD。
结果
符合纳入标准的患者共80例，女性48例，男性32例，96%的患者是白种人后裔，所有患者均为散发性，无LMD家族史。
疾病发作和基因诊断之间的中位时间为11.0（范围0-63.1）年。由于方法上的差异，36名(45%)患者找到明确的缺失断点，而其余44名(55%)患者只找到大概的缺失范围。缺失长度范围从bp到bp。
有49名患者确定了缺失异质率，其中48个结果是对骨骼肌组织的分析，14个结果是对外周血，4个结果是对尿液，4个结果是对口腔上皮，3个结果是对肝组织，2个结果是对眼轮匝肌,骨髓、成纤维细胞、肾组织和十二指肠组织则各1次。
3名患者进行外周血检测，未发现缺失（均为KSS谱表型），1名患者(PEO)患者在尿液中未检测到缺失，尿液（1个KSS谱，3个PEO）、口腔上皮（1个KSS谱，3个PEO）和十二指肠组织(PS)分析的异质率较低，范围从0%到10%，而同时检测的骨骼肌则明显更高，从9%到75%。
生化、形态学和酶组织化学结果
42名患者中有25名（占检测患者的60%）的肌肉线粒体呼吸链酶活性异常，8名患者出现孤立性复合物I缺乏症，2名患者出现孤立性复合物IV缺乏症，1名患者出现孤立性复合物III缺乏症，12名患者存在复合缺乏症，而2名患者的详细数据不可用。
56名患者中的52名（93%的已知数据患者）的肌肉组织学表明存在线粒体疾病，38名患者出现参差不齐的红色纤维，37名患者出现细胞色素c氧化酶缺乏症，14名患者出现异常线粒体增殖。
在已知资料的患者中，50例患者中分别有32例和15例患者的血液和脑脊液中乳酸水平分别升高。20例患者中有17例（KSS谱11例，PS5例，PEO1例）发现脑脊液蛋白水平升高。
主要临床表型
患者被分为三组表型：23名患者有上睑下垂和/或眼肌麻痹，但没有额外的KSS谱系症状（PEO组），40名没有PS的患者符合KSS谱系标准，而17名患者被归类为PS（表1）。8名PS患者后来符合KSS谱的标准。
在KSS谱组（表2）中，存在不同程度的多系统受累，其中一名患者受到来自九个系统的症状的影响。40名患者中有31名(78%)有2到5个系统受累。PEO组中除了肢体肌病之外，还有其他临床特征：2型糖尿病(T2DM)（23人中的1人）、抑郁症（23人中的1人）和未指明的神经精神障碍（23个中的1个）。
病程
发病的中位年龄为10.3岁（范围0-15.4）。从发病到最后一次随访的中位时间为19.4年（范围0.0-61.4）。最后一次评估的中位年龄为28.6岁（范围3.0-75.7）。发病时最常见的临床特征是上睑下垂(60%)、PEO(44%)和贫血(17%)。
根据发病年龄的临床特征分布如图1所示。在发病年龄达10岁的患者（35名）中，贫血是最普遍的临床特征。在迟发的疾病中，眼科疾病是最常见的。通常在疾病发作时出现但在病程后期相对罕见的主要临床特征包括贫血、上睑下垂和发育迟缓。相反，心脏传导阻滞、听力障碍、视力障碍、肾脏疾病、糖尿病、共济失调、色素性视网膜病变、学习障碍、肌肉萎缩、四肢无力和吞咽困难更常出现在病程后期。
42名已知数据的患者中有7名在初次就诊之前出现感染。61名患者中有16名出现急性加重。加重的最常见原因是感染（16名患者中的9名）。16名患者中有12名至少需要因急性加重住院一次。
两名患者出生时出现贫血，都有宫内发育迟缓，出生时小于足月胎龄。其中一名出生时有额外的病理体征，包括小头畸形、肌张力减退、近端肢体无力、呼吸受累和高乳酸血症，而另一名出生时没有其他病理特征。只有一名其他患者被报告为小于胎龄。
在19名已故患者中，10名属于PS组，7名属于KSS谱，2名属于PEO组。确定了10名患者的死因，在所有这些病例中，死亡原因都是疾病进展，多器官功能衰竭是最常见的原因。
血液学特征
17名患者为儿童期需要输血的贫血。9名患者发现铁粒幼细胞性贫血，5名患者发现外分泌胰腺功能不全。14名患者在发病时患有贫血，而在两名患者中，从出现疾病的最初迹象到出现贫血的时间间隔超过2年。该组的多系统发病率和死亡率较高（表1）。在最后一次随访时，其中7名患者持续贫血，而10名患者没有血液学受累。
神经、神经肌肉和精神病学特征
74名患者中有42名报告骨骼肌无力，其中41名发现肢体肌无力，1名患者双侧胸锁乳突肌无力，没有任何相关的肢体无力。50名患者中有21名出现肌肉萎缩，73名患者中有11名出现肌张力减退，60名患者中有15名出现运动不耐受。69名患者中有26名报告了易疲劳。
11名患者出现精神运动发育迟缓，18名患者出现学习障碍。六名患者存在精神障碍，主要是抑郁症。
63名患者中有25名报告了小脑性共济失调，75名中有4名出现痉挛，63名中有1名出现肌张力障碍，74名中有5名出现不明肢体张力亢进。三名患者报告了周围神经病变。
4名患者报告了癫痫发作，其中2人在最后一次随访时接受抗惊厥治疗后未发作。7名患者报告了中风样发作（KSS谱组5名，PS组2名），而11名患者有偏头痛和/或周期性呕吐。
神经影像学
在80名患者中，29名在临床发病后的中位时间为6.6年（范围0.5-46.2）时接受了脑部MRI。29例中有18例（62%）存在异常发现，详见表3和在线补充图3，其中1名患者有未指明的异常发现。17名患者的异常MRI结果包括53%苍白球信号异常，47%白质信号异常，24%小脑白质、丘脑、中脑和脑桥信号异常，其他基底节的信号异常和髓质分别占12%，在大脑皮层中占6%。在29%的患者中检测到脑或小脑萎缩。
眼睛和听觉
最常见的眼科表现是上睑下垂，影响了70名患者。其中五个是单侧的。在66名患者中观察到PEO，除了其中一名患者外，所有患者均为双侧PEO。在一名患者中，上睑下垂和眼肌麻痹是可逆的，并且仅在年轻时并发感染期间出现。37名患者检测到色素性视网膜病变，31名患者发现视力受损。16名患者出现斜视，4名患者出现视神经萎缩，1名患者出现眼球震颤。5名患者报告了角膜表现，包括圆锥角膜、水肿、营养不良和混浊。
31名患者报告了听力障碍。对于所有已知数据的患者(n=21)，损伤类型是感音神经性的，17名患者使用了助听器。
心脏受累
31名患者报告了心脏疾病。传导阻滞25例，Ⅱ度房室传导阻滞3例，Ⅲ度房室传导阻滞8例，双束支传导阻滞7例，右束支传导阻滞和部分左束支传导阻滞各1例。14名患者接受了心脏起搏器治疗。更罕见的特征包括室上性/窦性心动过速(n=2)、扩张型心肌病(n=1)、肥厚型心肌病(n=1)、窦性心动过缓(n=1)、宽QRS波群(n=1)、室性早搏(n=1)、心力衰竭(n=1)、主动脉瓣关闭不全(n=1)和二尖瓣主动脉瓣(n=1)。一名患者死于心脏骤停。
内分泌系统和生长参与
20名患者有糖尿病。14名患者发展为1型糖尿病(T1DM)，发病年龄范围为0.1至34.4岁，而6名患者发展为T2DM，发病年龄范围为1.9至57.4岁（图1）。
20名男性患者中的11名和28名女性患者中的9名身材矮小（身高低于年龄和性别平均值低于2SD）。9名患者（发病年龄：0.8-15.8岁）出现生长激素(GH)缺乏症，其中7名身材矮小，而其余2名患者的生长数据不可用。
5名患者在病程中出现甲状旁腺功能减退症，发病年龄为3.8至17.5岁。4名患者在病程中出现甲状腺功能减退，发病年龄从4.5岁到46岁不等。一名患者患上了艾迪生病。
内脏和胃肠道受累
15名患者报告了肾脏表现（10名PS，5名KSS谱），其中最常见的是孤立性肾小管病（n=9）。两名患者被诊断为范可尼综合征。据报道，4名患者合并肾小管和肾小球受累，1名患者出现孤立性肾小球疾病。9名患者报告了轻度肝脏受累，没有肝功能衰竭的迹象。5名患者有胰腺外分泌功能障碍，所有这些患者也有贫血。62名患者中有18名报告吞咽困难。慢性便秘和慢性腹泻各见于5名患者。
讨论
虽然LMD是线粒体疾病原因之一，并且已经为人所知30多年，但发病到诊断的延迟仍然很常见，我们发现这个中位时间为11年。此外，与LMD经典相关的PS、KSS和PEO的临床表型不足以描述该疾病的整个谱系。我们的研究证实，这些疾病似乎更像是一个连续的。在我们的研究之前，对这些疾病的临床谱的了解是有限的。大多数都以小型病例进行报道，之前有一项针对34名患者的大型研究，但侧重于儿童发病患者，很少有报告试图描述跨越所有年龄段的更大患者队列的完整临床表型，我们对80名儿童发病患者的研究提供了有关临床特征和结果的详细信息。我们队列中的男女比例为0.67，与之前的两项研究相似，而其他研究则描述了性别分布均匀。
诊断并不总是准确的。血细胞中偶尔不存在mtDNA缺失，而血液和脑脊液中的乳酸水平也不一致地升高。我们在尿液分析中发现的低异质性水平与最近报道的一致。最可靠的检测仍然是形态学发现。
我们确定了17名儿童期贫血患者，其中只有5名有额外的外分泌胰腺功能不全，符合Pearson骨髓-胰腺综合征的原始标准。自PS的第一次报告以来，表型谱逐渐显示出比最初描述的更加多样化。我们的患者证实了这种表型多样性，所有患者都表现出多系统受累。8名PS患者后来符合KSS谱系障碍的标准。我们研究中的两名PS患者在产前发病，这在以前很少报道。在伴有或不伴有胰腺外分泌功能障碍征象的新生儿和婴儿难治性贫血的鉴别诊断中包括PS是很重要的，特别是在存在其他器官受累的情况下。
骨骼肌是LMDS中最常受累的器官系统。在我们的研究中，发现眼外肌为主要受累肌肉，88%有眼睑下垂，82%有眼外肌麻痹。日本之前的研究中这一比例甚至更高，为94%。眼外肌优先参与背后的机制可能是比其他骨骼肌更持久的代谢需求，与骨骼肌相比，具有更多的缺COX纤维和更低的突变阈值。与之前的儿科研究相比，我们发现眼外肌麻痹的患病率要高得多。运动不耐受是LMDS肌病的另一个重要特征，在25%的患者中报告。但在之前的一项儿科研究中，没有运动不耐受的报道。
我们队列中中枢神经系统受累的存在，例如共济失调、认知障碍、精神受累、中风样发作和偏头痛，比早期研究报告的要高。在日本研究中报告了一名患者中风样发作，而此前在LMDS中很少发生。中风样发作在MELAS和POLG相关线粒体疾病中更为典型，它们经常与癫痫发作有关。相比之下，LMDS中的癫痫通常是罕见且可治疗的，在我们的研究中仅发现5%。
我们报告了与LMD相关的MRI变化。与最近的一项研究发现所有患者的大脑MRI异常，我们发现38%的患者的MRI正常。特征性MRI结果包括幕上白质和苍白球的信号异常。来自白质的T2信号增加可能代表海绵状变性，而偶尔发现来自基底神经节的T1信号增加可能继发于铁积累，如先前的神经病理学研究所述。
与之前的儿科研究相比，我们研究中的眼科特征（主要是色素性视网膜病变和视力障碍）也更常见。视网膜光感受器对ATP的产生有很高的要求，视网膜受累是原发性和继发性线粒体疾病的常见表现。听力障碍也是一个更常见的表现，初始病变部位似乎是耳蜗。
39%的患者心脏受累。最常见的心脏发现是传导缺陷，占31%，并且这些患者中的大多数接受了起搏器治疗。据报道，我们的患者均未发生室性心律失常，我们研究中只有一名患者死于猝死。在一项对35名患有KSS的儿童和成人的研究中，发现死亡率为11%，全部是由于心脏性猝死。我们不同结果的原因尚不清楚，但心脏表现似乎可能是LMDS结局的主要决定因素，应密切监测和适当治疗。我们数据的一个不足是，9名患者（47%的已故患者）的死因没有明确。
内分泌系统或生长受累很常见，最常见的受累是身材矮小或糖尿病。在9名患者中发现了GH缺乏症，但不幸的是，我们没有这些患者的GH治疗数据。以前的报告表明对GH治疗的反应不一，生长速度偶尔会出现短期增加，但长期效果往往不佳。一个可能的原因可能是相关的身材矮小是由生长板软骨中的呼吸链功能障碍引起的。与胰岛素抵抗相反，由于β细胞缓慢破坏导致胰岛素产生逐渐减少，线粒体疾病中的糖尿病通常具有隐匿性发作。我们研究中糖尿病的患病率与之前的儿科研究18相似，远高于英国研究中报告的11%。线粒体功能障碍在T1DM发展中的作用被认为通过增强β细胞的自身免疫易感性和上调T细胞自身反应活性来发挥作用。
肾脏表现比之前一项儿科研究报告的更常见，而其他两项研究未报告。三分之二的肾脏表现是肾小管，三分之一是肾小球。已知近端肾小管病变，尤其是DeToni-DebréFanconi综合征，在LMDS中比较常见。肾脏表现有时可能是线粒体疾病的首发表现，但在病程后期更常被发现，并可能被肾外表现所掩盖并且频率可能被低估了。我们发现11%的患者出现对肝功能没有影响的轻度肝病，29%的患者出现吞咽困难。肝功能衰竭似乎是LMDS中的一种罕见表现，但已被描述为具有PS表型的早发性严重形式，而吞咽困难很重要，因为它可能导致误吸、营养不良和继发性恶化。
当前研究的一个限制是其回顾性和多中心设计，这有时会导致难以获得所需要的数据。我们认为这在一定程度上被大量患者和多中心参与所平衡，尽管各中心之间不同的临床实践和调查方法可能仍然是解释结果时需要考虑的混杂因素。此外，我们认识到，一些在人群中常见的临床特征的同时出现可能是偶然的发现。与之前的研究相比，该研究的一个优势是随访观察时间长，这可以解释我们的研究中发现的神经系统受累的患病率较高。
据我们所知，这是对儿科人群LMDS的最大研究。我们研究中发现的诊断延迟表明该疾病可能诊断不足。因此，提高对临床谱的理解和认识很重要。与之前的研究相比，我们发现更频繁的多器官受累范围更广。进展过程和广泛的器官系统受累表明需要对这些患者进行协调的多学科随访，以便及时诊断和治疗不同可能的器官表现。
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